Gamma oscillation-induced plasticity in area CA3 of the hippocampus

Abstract

Long-term potentiation (LTP) of synaptic transmission is crucial for learning and memory formation. However, most conventional LTP studies have been performed using high frequency stimulation of inputs while controlling postsynaptic cell activity allowing or preventing the generation of action potentials. The aim of this study was to investigate synaptic transmission changes induced during gamma frequency oscillations in vitro, which bear a close resemblance to the conditions under which LTP might occur in vivo. Gamma frequency oscillations are associated with exploratory activity and have an important role in memory encoding. Another memory-relevant network pattern, sharp-wave-ripples (SWRs), is implicated in consolidation of previously acquired information. Yet, the interaction and interdependence of these different network oscillatory states have not been fully elucidated. In our in vitro conditions, the neuronal network was capable of generating both SWRs and gamma rhythms allowing us to investigate synaptic properties and firing behavior of individual morphologically identified neurons during these rhythms and dynamic switching of their activity from one into another oscillatory state. We uncovered gamma rhythm-induced plasticity changes in the CA3 network, including alterations in subsequent SWR activity. After gamma frequency oscillations, we observed significantly increased SWR-associated reappeared excitatory postsynaptic currents (r-EPSC) in pyramidal cells (PCs). These changes were expressed postsynaptically and mediated by metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) activation. In contrast to EPSC, SWR-associated reappeared inhibitory postsynaptic currents (r-IPSC) in PCs increased moderately and did not depend on postsynaptic activity. Consequently, gamma rhythm-induced changes in SWR- associated postsynaptic currents were reflected in a significantly increased EPSC/IPSC ratio in PCs obviously favoring their excitation. We further investigated gamma rhythm-induced synaptic plasticity in interneurons. Different interneuron types exhibited clear cell type- specific changes in their excitability, whereas parvalbumin-positive (PV+) interneurons showed raised excitability after gamma frequency oscillations, cholecystokinin-positive basket cells (CCK+ BC) demonstrated enhanced inhibition. These alterations were reflected in significant increase and decrease of the SWR-associated EPSC/IPSC ratio in PV+ and CCK+ interneurons, respectively. Thus, gamma rhythm led to activity-dependent long-lasting alterations in the CA3 network and induced postsynaptically mediated mGluR5-dependent LTP of excitatory postsynaptic currents in PCs. Cell type- specific contradirectional modifications of cell excitability in two distinct interneuron classes may account for a moderate increase in PC-IPSC, which, in turn, could serve the control of increased PC excitability. We propose that gamma rhythm-associated synchronization of network activity supports cell type-specific modifications of synaptic strength and may thereby lead to formation of memory traces.

Die Langzeitpotenzierung (LTP) der synaptischen Signalübertragung ist grundlegend für Lernen und Gedächtnisbildung. Allerdings wurden die meisten konventionellen LTP-Studien mit einer hochfrequenten Stimulation des Eingangs bei gleichzeitiger Kontrolle der Aktivität der postsynaptsichen Zelle unter Ermöglichung oder Verhinderung der Generierung von Aktionspotentialen durchgeführt. Ziel der vorliegenden Studie war es, in vitro Veränderungen der synaptischen Übertragung induziert durch Netzwerkoszillationen im Gammafrequenzbereich zu untersuchen, die eine große Ähnlichkeit zu möglichen in vivo Bedingungen der LTP aufzeigen. Oszillationen im Gammafrequenzbereich sind mit Erkundungsverhalten verbunden und spielen eine wichtige Rolle für die Kodierung von Gedächtnisinhalten. Eine weitere für das Gedächtnis wichtige Netzwerkaktivität stellen die sogenannten „Sharp-wave-ripples“ (SWRs) dar, die an der Konsolidierung vorher erworbener Informationen beteiligt sind. Allerdings sind Wechselwirkung und Abhängigkeit dieser unterschiedlichen Aktivitätsmuster nicht vollständig geklärt. In unseren in vitro Bedingungen können beide Aktivitätsmuster, SWRs und Gamma Oszillationen, generiert werden, wodurch wir die synaptischen Eigenschaften und Entladungsmuster einzelner morphologisch identifizierten Neuronen während dieser Rhythmen untersuchen und deren dynamische Umschaltung zwischen den Rhythmen analysieren konnten. Wir fanden durch Gamma Oszillationen induzierte Aktivitäsänderung des CA3 Netzwerkes in nachfolgender SWRs. In Pyramidenzellen (PCs) beobachteten wir im Zusammenhang mit den wiederkehrenden SWRs signifikant erhöhte erregende postsynaptische Ströme (r-EPSC). Diese Änderungen wurden postsynaptisch generiert und durch die Aktivität des metabotropen Glutamatrezeptors vom Typ 5 (mGluR5) vermittelt. Im Gegensatz zu den EPSC, vergrößerten sich die mit den wiederkehrenden SWRs verbundenen hemmenden postsynaptischen Ströme (r- IPSC) in PC nur moderat und waren unabhängig von einer postsynaptischen Aktivität. Somit spiegeln die durch Gamma Oszillationen induzierten Veränderungen der SWR-assoziierten Ströme einen signifikanten Anstieg des PC EPSC/IPSC- Verhältnisses wider, wodurch offensichtlich die PC-Erregbarkeit gefördert wird. Zudem untersuchten wir Gamma induzierte synaptische Plastizität in Interneuronen. Verschiedene Interneuronengruppen wiesen dabei klare zelltypspezifische Veränderung der Erregbarkeit auf: Parvalbumin-positive (PV+) Interneurone zeigten nach dem Gamma-Rhythmus eine erhöhte Erregbarkeit, Cholecystokinin-enthaltenden Korbzellen (CCK+) eine verstärkte Hemmung. Diese Veränderungen zeigten sich in den entsprechend signifikant veränderten SWR- assoziierten EPSC/IPSC-Verhältnissen. Insgesamt führen Gamma Oszillationen zu aktivitätsabhängigen, lang anhaltenden Veränderungen im CA3 Netzwerk, inklusive einer postsynaptisch vermittelten mGluR5- abhängigen LTP der PC EPSC. Die entgegengesetzte Veränderung der Erregbarkeit zweier Interneurontypen kann verantwortlich für die insgesamt nur mäßige Verstärkung pyramidaler IPSC sein, was wiederum der Kontrollerhaltung über die erhöhte PC- Erregbarkeit dienen könnte. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die mit Gamma Oszillationen assoziierte Synchronisierung der Netzwerkaktivität zu zelltypspezifischer Veränderung der synaptischen Übertragungsstärke führen und dadurch zur Bildung von Gedächtnisspuren beitragen kann.