dc.contributor.author
Sun, Ling
dc.date.accessioned
2018-06-08T00:05:13Z
dc.date.available
2017-11-28T09:33:22.304Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/11438
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-15636
dc.description.abstract
A key topic in systems biology is to understand the intricate relations
between molecular network structures, dynamic properties and biological
function. In this context, gene regulatory networks (GRNs) describing the
regulatory interactions between genes and their products are of crucial
importance. The general goal of this thesis is to explore the relationship
between the structure and dynamics of GRNs. This is done in a discrete
modelling framework using the Thomas formalism. A GRN is represented by a
discrete model which includes an interaction graph (IG) and a logical
parameter function that characterise the regulatory interactions. The dynamics
of a GRN is modelled by an asynchronous state transition graph (ASTG), where
the states of the system can only be changed by asynchronous and unitary
updates. In 2011, T. Lorenz proposed two reverse engineering algorithms for
inferring from a given ASTG models satisfying specific properties. In the
first part of the thesis, the focus is on the explanation, implementation, and
generalisation of the Lorenz algorithms. In order to handle general inputs,
three necessary and sufficient conditions are presented to characterise ASTGs
among all graphs on a given state space. Furthermore, a fourth condition is
derived which is necessary and sufficient for an ASTG to admit a realistic
model. These four ASTG conditions provide the basis for a generalisation of
Lorenz algorithms and several applications. Multistationarity and homeostasis
are two important dynamical properties of high biological relevance, which can
be represented by attractors in the ASTG. In the second part of the thesis,
two discrete modelling workflows are developed for exploring all those GRNs
that are able to realise a given functionality. The forward modelling workflow
includes enumerating all possible models and searching for those models whose
ASTG exhibits the desired properties. The reverse engineering workflow starts
from enumerating all graphs on the state space satisfying the dynamic
properties and then infers all models of these graphs using the generalised
Lorenz algorithms. To analyse the resulting functional IGs, a logical analysis
method is developed, which encodes IGs by Boolean expressions, and then uses
Boolean function minimisation to obtain a compact representation. The same
logical analysis method can also be applied to the logical parameters. In the
last part of the thesis, the discrete modelling workflows are applied to
explore the space of GRNs realising some typical dynamic behaviours of
biological interest. Three case studies are presented. The first one concerns
homeostasis in a simplified MAPK cascade, the second one multistationarity in
cell differentiation, and the third one single-stripe forming in the
embryogenesis of the fruit fly Drosophila melanogaster.
de
dc.description.abstract
Ein Schlüsselthema der Systembiologie ist das Verstehen der komplexen
Beziehungen zwischen molekularen Netzwerkstrukturen, dynamischen Eigenschaften
und biologischer Funktion. In diesem Zusammenhang sind genregulatorische
Netzwerke (GRN), welche die regulatorischen Interaktionen zwischen Genen und
ihren Produkten beschreiben, von grundlegender Bedeutung. Das allgemeine Ziel
dieser Dissertation ist die Erforschung der Beziehungen zwischen der Struktur
und der Dynamik genregulatorischer Netzwerke. Dies geschieht in einem
diskreten Modellierungsrahmen unter Verwendung des Thomas-Formalismus. Ein GRN
wird durch ein diskretes Modell dargestellt, das einen Interaktionsgraphen
(IG) und eine logische Parameterfunktion umfasst, welche die regulatorischen
Interaktionen charakterisieren. Die Dynamik des GRN wird durch einen
asynchronen Zustandsübergangsgraphen (ASTG) modelliert, bei dem Zustände nur
durch asynchrone und unitäre Updates geändert werden können. Im Jahr 2011
schlug T. Lorenz zwei Rückwärtsinferenzalgorithmen vor, um aus einem gegebenen
ASTG Modelle mit spezifischen Eigenschaften herzuleiten. Im ersten Teil der
Dissertation liegt der Schwerpunkt auf der Erläuterung, Implementierung und
Verallgemeinerung der Lorenz-Algorithmen. Um allgemeine Eingaben zu behandeln,
werden drei notwendige und hinreichende Bedingungen vorgeschlagen, um ASTGs in
der Menge aller Graphen auf einem gegebenen Zustandsraum zu charakterisieren.
Darüber hinaus wird eine vierte Bedingung hergeleitet, die notwendig und
hinreichend dafür ist, dass ein ASTG ein realistisches Modell zulässt. Diese
vier ASTG Bedigungen bilden die Grundlage für eine Verallgemeinerung der
Lorenz-Algorithmen und mehrere Anwendungen. Multistationarität und Homöostase
sind zwei wichtige dynamische Eigenschaften von hoher biologischer Relevanz,
die durch Attraktoren im ASTG dargestellt werden können. Im zweiten Teil der
Dissertation werden zwei diskrete Modellierungsabläufe entwickelt, um all
diejenigen GRN zu untersuchen, die in der Lage sind, eine gegebene
Funktionalität zu realisieren. Der Vorwärtsablauf beinhaltet die Aufzählung
aller möglichen Modelle und die Suche nach denjenigen Modellen, deren ASTG die
gewünschten Eigenschaften aufweist. Der Rückwärtsablauf beginnt mit der
Aufzählung der Graphen im Zustandsraum, die die dynamischen Eigenschaften
erfüllen, und leitet daraus unter Verwendung der verallgemeinerten Lorenz-
Algorithmen alle zugehörigen Modelle her. Zur Analyse der erhaltenen
funktionalen IG wird ein logisches Analyseverfahren entwickelt, das IG durch
Boolesche Ausdrücke codiert und daraus durch Minimierung Boolescher Funktionen
eine kompakte Darstellung gewinnt. Dieses logische Analyseverfahren kann auch
auf die logischen Parameter angewandt werden. Im letzten Teil der Dissertation
werden die diskreten Modellierungsabläufe angewandt, um den Raum der GRN zu
untersuchen, die einige typische dynamische Verhaltensweisen von biologischem
Interesse umsetzen. Drei Fallstudien werden vorgestellt. Die erste betrifft
Homöostase in einer vereinfachten MAPK-Kaskade, die zweite Multistationarität
in der Zelldifferenzierung und die dritte die Bildung einfacher Streifen in
der Embryonalentwicklung der Fruchtfliege Drosophila melanogaster.
de
dc.format.extent
vi, 156 Seiten
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
gene regulatory networks
dc.subject
discrete formalism
dc.subject
reverse engineering algorithm
dc.subject
asynchronous state transition graph
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::500 Naturwissenschaften
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::510 Mathematik
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie::570 Biowissenschaften; Biologie
dc.title
Relating the structure and dynamics of gene regulatory networks
dc.contributor.contact
lingsun@zedat.fu-berlin.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Alexander Bockmayr
dc.contributor.furtherReferee
Dr. Élisabeth Remy, HDR
dc.date.accepted
2017-10-25
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000105959-1
dc.title.translated
Beziehung zwischen Struktur und Dynamik von Genregulationsnetzwerken
de
refubium.affiliation
Mathematik und Informatik
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000105959
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000022804
dcterms.accessRights.dnb
free
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open access