Diagnostic classification and relapse prediction in alcohol dependence using fMRI: from classification algorithm to imaging approach

Abstract

Although there is much evidence indicating that cerebral activation patterns in response to disease-related stimuli measured by functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) may be used as criteria for diagnosis as well as prognosis, the application of fMRI as biomarkers in alcohol dependence remains challenging. The aim of this dissertation was to develop a framework which enables the identification of alcohol dependence as well as the prediction of relapse risk in clinical practice using fMRI, namely (1) Specifying important brain regions in fMRI classification; (2) Approaching imaging; (3) Validating the approach. The first analysis in this dissertation focused on the identifiability of important brain regions for the classification. This study was conducted on 50 alcoholic patients and 57 healthy controls. The results showed the outperformance of diagnostic classification (patient vs. healthy) on the activation images of functional regions of interest (ROIs) collected from important brain structures in alcohol dependence, e.g. from the ventral striatum (VS, 63.9% accuracy); the anterior cingulate cortex (ACC, 62.8% accuracy) compared to those from the whole brain (61.8%, accuracy); the prefrontal cortex (PFC, 51.8% accuracy). The evidence suggests the practicality of functional ROI analyses in fMRI classification using multivariate methods such as support vector machine (SVM). The second analysis referred to the applicability of such an approach to the relapse prediction. This study was conducted on 40 patients including 20 relapsers and 20 abstainers drawn randomly from the 50 alcoholic patients used in the first study and followed up six months after detoxification. The results showed that the prediction using the activation images of VS, ACC and insula achieved high accuracies (63.7%, 58.1% and 71.5%, respectively). In addition, the activation images of VS and ACC recorded in the right hemisphere were more predictive than those in the left hemisphere (75.9% and 68.2% vs. 53.1% and 58.9% accuracy, respectively); and a combination of the individual predictions from these ROIs including the right VS, right ACC and bilateral insula gave a better prediction (76.9% accuracy; p<0.0001). The third analysis offered an imaging approach. This study was conducted using the data of the second study. The method was centered on the ranking index characterizing the degree of separation of activation images between the two classes investigated. The results showed reliability and certainty of the index through the characteristics of convergence and the strong and positive correlation between it and outputs of the SVM classifiers. Further, based on the ranking indices of the activation images of the right VS, right ACC and bilateral insula, the relapse prediction for the patients achieved 80%, 72.5% and 70% accuracy, respectively (p=0.00002, p=0.0011 and p=0.0032). In order to examine applicability of the approach in clinical practice, the two pilot analyses were conducted on the data of the third study. The first pilot analysis involved the monitoring of disease progression after withdrawal using spectral representation of the cerebral activations. The results showed a significant difference in the spectrum of activation images of the VS when comparing the patients with and without drinking relapse. The second pilot analysis was captured on correlative relationships between imaging and clinical variables with the aim of validating the data on the behaviour of patients, which can make an inference of the analyzed brain disorder more reliable. The results disclosed a moderate correlation between the ranking index and the visual analog rating scale of thirst and hunger (VAS-TH) on the basis of activation data of the right VS, the right ACC and bilateral insula (e.g. for the insula, R=-0.674; p=0.003). Despite several methodological limitations, the presented data show the relevance of specific brain regions to the diagnosis and prediction of the progression of alcohol dependence using fMRI. The data are the first basis for further research on the question of whether fMRI-based biomarkers can attain a clinical significance in the diagnosis and prognosis of neuropsychiatric disorders.

Trotz zahlreicher Hinweise darauf, dass die zerebralen Aktivierungsmusterin der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI) in Reaktion auf krankheitsassoziierte Stimuli zur Diagnostik und Prognose verwendet werden könnten, wird das fMRI zur Bestimmung von Biomarkern der Alkoholabhängigkeit in der Praxis bisher nicht angewendet. Das Ziel dieser Dissertation war die Entwicklung von Voraussetzungen, die die Identifizierung von Alkoholabhängigkeit und auch die Vorhersage des Rückfallrisikos in der klinischen Praxis mittels fMRI ermöglicht. Diese Arbeit beinhaltet (1) die Identifizierung wichtiger Hirnregionen (ROI; region of interest) im Prozess der diagnostischen und prognostischen Klassifikation von fMRI; (2) die Anwendung der Bildgebung und (3) die Validierung der Methode. Die erste Analyse in dieser Dissertation fokussiert auf die Identifizierbarkeit von Hirnregionen (ROIs), die für die Klassifikation bedeutsam sind. Diese Studie wurde an 50 alkoholkranken Patienten und 57 gesunden Kontrollen durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten die Überlegenheit der Güte der diagnostischen Klassifikation (Patienten vs Gesunde) mittels funktioneller ROIs z.B. für das ventrale Striatum (VS, 63.9% Genauigkeit), das vorderer Cingulum (ACC, 62.8% Genauigkeit) im Vergleich zur Klassifikationsgenauigkeit mittels der Gesamthirndaten (61.8% Genauigkeit) oder des präfrontalen Cortex (PFC, 51.8% Genauigkeit). Diese Daten legen die praktische Anwendbarkeit von funktionellen ROI Analysen auf das fMRI mit Hilfe multivariaten Methoden wie Support Vector MachineVerfahren (SVM) nahe. Die zweite Analyse bezieht sich auf die Anwendbarkeit der Methode auf die Vorhersage eine Trinkrückfalls. Diese Studie wurde bei 40 Patienten, aufgeteilt in 20 abstinente und 20 rückfällige Patienten durchgeführt. Die Patienten wurden zufällig aus den 50 alkoholkranken Patienten in der ersten Studie ausgewählt und nach der Entgiftung über einen sechs monatigen Verlauf nachuntersucht. Die Klassifikationsergebnisse zeigten, dass die Aktivität des VS, des ACC und der Insula eine hohe Genauigkeit in der Rückfallvorhersage mit 63.7%, 58.1% und 71.5% besitzen. Hier beizeigten das rechte VS und das rechte ACC höhere prädiktive Werte als dieselben Strukturen in der linken Hemisphäre (75.9% und 68.2% im Vergleich zu 53.1% und 58.9%). Eine Kombination aus dem rechten VS, dem rechten ACC und der bilateralen Insula ergab eine bessere Vorhersage (76.9% Genauigkeit, p<0.0001). Die dritte Analyse fokussiert auf die Anwendung der Bildgebungsverfahren und verwendet die Daten aus der zweiten Studie. Die Methode basiert auf einem Ranking-Index, dem Grad der Aktivierungsunterschiede zwischen den zu trennenden Klassen. Die Ergebnisse zeigten eine gute Reliabilität und Genauigkeit des Index welche durch hohe Konvergenz und deren hoher Korrelation mit den Ergebnissen der SVM Klassifikatoren charakterisiert ist. Weiterhin erreicht die Rückfallvorhersage für den Patienteneine Genauigkeit von 80%, 72.5% und 70% (p=0.00002, p=0.0011 und p=0.0032), wenn die Vorhersage auf den Ranking-Indizes der Aktivierungsmuster des rechten VS, rechten ACC oder der bilateralen Insula basiert. Zur Überprüfung und Validierung des Klassifikationsansatzes auch in der klinischen Praxis wurden zwei Pilot-Analysen durchgeführt. Basis dieser Analysen waren die Daten der dritten Studie. Basis dieser Analysen waren die Daten der dritten Studie. Die erste Pilotanalyse umfasste das Monitoring des Krankheitsverlaufes nach Entzug mittels der spektralen Darstellung der zerebralen Aktivierungen. Es zeigte sich ein signifikanter Unterschied in den Spektren des VS beim Vergleich der Patienten mit und ohne Trinkrückfall. Die zweite Pilot-Analyse zielte auf das Erfassen on korrelativen Zusammenhängen zwischen Bildgebung und klinischen Parametern ab mit dem Ziel einer Validierung an den Verhaltensdaten der Patienten. Die Ergebnisse zeigten eine mittelgradige Korrelation zwischen dem Ranking-Index und dem durch eine visuelle Analogskala gemessenen Grad von Durst und Hunger (VAS-TH) auf der Basis Aktivierungsdaten des rechten VS, des rechten ACC und der bilateralen Insula (z. B. für die Insula, R=-0.674, p=0.003). Trotz einiger methodischer Limitationen zeigen die vorgestellten Daten die Relevanz bestimmter Hirnregionen für die Diagnostik und die Vorhersage des Verlaufes bei Alkoholabhängigkeit mit Hilfe des fMRI. Die Daten sind eine erste Grundlage für die weitere Forschung zur Frage inwieweit fMRI basierte Biomarker bei der Diagnostik und Prognose neuropsychiatrischer Störungen eine klinische Bedeutung erlangen kann.