Beteiligung intrinsischer Eigenschaften von Neuronen an Netzwerkoszillationen im Hippokampus

Abstract

Der Hippokampus ist der wichtigste Umschalt- und Verarbeitungsort sämtlicher Informationen aus der Umwelt. Alle Signale werden über ihn zum Kortex und wieder zurück geleitet, wobei er sich kohärenter Netzwerkoszillationen bedient. Diese verschlüsseln zeitlich Informationselemente in neuronalen Zellensembles und heften sämtliche kognitive Erfahrungen zusammen, die wir schließlich als Wahrnehmung erleben bzw. zu denen wir über unser Gedächtnis Zugang erhalten. Besonders Gamma- und Theta-Oszillationen greifen dabei ineinander und ergänzen sich gegenseitig, so dass sie unverzichtbar für die Verarbeitung, Speicherung und Abrufung von Informationen sind. Sie unterliegen der synaptischen GABAergen und glutamatergen Übertragung, aber auch nicht- synaptischen Mechanismen und können experimentell in vitro pharmakologisch und stimulatorisch induziert werden. In vivo sind Netzwerkoszillationen jedoch nicht nur für oben beschriebene physiologische Aktivitätsmuster verantwortlich, sondern auch für Krankheitsbildern wie etwa Epilepsie. Oszillationen beschränken sich jedoch nicht nur auf Netzwerke, sondern sind auch in Form von Resonanz oder Membranpotentialoszillationen einzelnen Zellen zueigen. Zur Ausbildung dieser benötigen die Zellen intrinsische Eigenschaften zu denen Ionenkanäle wie der M-Strom (IM), h-Strom (Ih) und der persistierenden Na+-Strom (INaP gehören. Diese Ströme regulieren die Erregbarkeit von Zellen und können bei eingeschränkter bzw. überschießender Funktion ursächlich an Krankheitsbildern beteiligt sein. Aus diesem Grund beobachteten wir in extrazellulären Versuchen an hippokampalen Hirnschnitten die Auswirkungen verschiedener Ionenkanalmodulatoren auf Kainat-induzierte γ-und θ- Oszillationen sowie auf Stimulus-induzierte γ-Oszillationen. Wir applizierten den IM –Blocker XE991, die IM –Aktivatoren Icagen-110381 und Retigabine, den INaP -Blocker Losigamone sowie den Ih-Blocker ZD7288. Außer ZD7288 supprimierten alle Substanzen sowohl γ-als auch θ-Oszillationen, unabhängig von ihrem Induktionsweg. Abgesehen von synaptischen Interaktionen scheinen also auch intrinsische Eigenschaften von Neuronen bei der Aufrechterhaltung von γ- und θ-Oszillationen im Hippokampus von Bedeutung zu sein. Diese künstliche Supprimierung der Netzwerkoszillationen durch Modulation der Ionenkanäle steht stellvertretend für sämtliche Pathologien. Beide beruhen auf einer Membraninstabilität, die beim Menschen mit eingeschränkten kognitiven Fähigkeiten einhergehen. Somit kann man davon ausgehen, dass die Beschäftigung mit der Identifikation weiterer Ionenkanäle, bei der Suche nach neuen Medikamenten weiterhin eine große Rolle spielen wird.

The hippocampus plays a crucial role in processing information from our environment. For communication with the cortex, it uses network oscillations, which encode for temporal elements of information and attach cognitive experiences, which we percieve and can even recall later from our memory. Especially gamma and theta oscillations go together and complement each other in this context. That is what makes them essential for processing, saving and recalling information. They not only depend on GABA-ergic and Glutamat-ergic mechanisms, but also on non-synaptic mechanisms and can be induced in vitro pharmacologically and by stimulation. In vivo, they occure not only physiologically, but also pathologically such as in epilepsy. Moreover oscillations can be looked at as intrinsic cell properties and messuerd as resonance and membrane potential oscillations. For shaping resonance or membrane potential oscillations those cells need ion-currents such as the M-current, h-current, or the persistent sodium current which regulate excitability of cells and can lead in case of dysfunction to pathology. In this work extracellular field potential recordings were used in adult rat hippocampal slices to verify the hypothesis that also intrinsic properties of hippocampal neurons contribute to network oscillations. Kainate application (100 nM) induced network theta frequency oscillations in coronal slices as well as network gamma frequency oscillations in horizontal slices. We tested for effects of the IM blocker XE991, the IM enhancer Retigabine and Icagen-110381, the INaP blocker Losigamone and the Ih inhibitor ZD7288. Except ZD7288 all substances suppressed both γ-and θ-Oszillationen which leads us to the assumption that besides synaptic interactions also intrinsic properties of neurones are important for sustaining oscillations in the hippocampus. Transferred from this in vitro setting to the pathologies in humans it might be possible that cognitive impairment in humans also results from instabilities in mambrane potentials. For this reason it seems meaningful to take a closer look at the identification of further ion-channels that might be involved in the genaration of membrane potential oscillations in order to develop efficiant drugs.