dc.contributor.author
Fink, Susanne Elfriede Käthe
dc.date.accessioned
2018-06-07T23:57:48Z
dc.date.available
2013-10-04T07:36:58.775Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/11255
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-15453
dc.description.abstract
Das primär cerebrale Posttransplantationslymphom ist eine seltene, auf das
zentrale Nervensystem begrenzte lymphoproliferative Erkrankung, die nach einer
Organtransplantation auftreten kann und mit einer Überlebensrate von nur 32%
nach zwei Jahren einhergeht. Überwiegend entspricht das primär cerebrale PTLD
histopathologisch dem DLBCL. Zu ca. 90% ist es mit dem Epstein-Barr-Virus
assoziiert wohingegen systemische DLBCL-Typ PTLDs nur in etwa 40%-50% der
Fälle eine EBV-Assoziation zeigen. Die Expression latenter und lytischer
Proteine beeinflussen die Pathogenese der Erkrankung. Allerdings unterscheidet
sich das primär cerebrale PTLD in seiner EBV-Proteinexpression nicht von den
EBV-assoziierten systemischen PTLDs. In 7 von 8 EBV-assoziierten primär
cerebralen PTLD konnte ein Latenztyp III nachgewiesen werden. Alle cerebralen
PTLD exprimierten zumindest eines der untersuchten lytischen Proteine. 7 der 8
EBV-assoziierten cerebralen PTLD exprimierten BZLF1. In 6/8 Fällen kann formal
der komplette lytische Zyklus durchlaufen werden. Die Verhältnisse gleichen
denen bei den 8 untersuchten Fällen systemischer EBV-assoziierter PTLD. Auch
fanden sich keine Unterschiede im Expressionsniveau der einzelnen latenten und
lytischen Proteine zwischen diesen beiden Gruppen. EBN3A wird in beiden
Gruppen am stärksten exprimiert. BRLF1 ist in beiden Gruppen das am stärksten
exprimierte lytische Antigen. Im microRNA-Expressionsprofiling konnten dann
aber insgesamt drei Gruppen definiert werden: (1) die Gruppe der nicht EBV-
assoziierten PTLD, (2) eine Gruppe EBV-assoziierter systemischer und primär
cerebraler PTLD und (3) eine Gruppe, die ausschließlich EBV-assoziierte primär
cerebrale PTLD enthielt. Entscheidende Cluster die zur Bildung dieser Gruppen
führten, umfassten neben EBV-assoziierten viralen microRNAs, DLBCL-typische
microRNAs und microRNAs, die auch in anderen Tumorentitäten als über- oder
unterexprimiert beschrieben wurden. Das zweite, separate Cluster primär
cerebraler PTLD ist dabei gekennzeichnet durch eine schwächere Expression der
DLBCL-typischen microRNAs hsa-miR-155, hsa-miR-21 und hsa-miR-17-92 sowie der
viralen microRNAs ebv-miR-BHRF1-1 bis -3 und Teilen des BART-1 und-2 Clusters.
Ebenfalls vermindert exprimiert sind alle Mitglieder der hsa-let-7 Familie,
denen tumorsuppressive Eigenschaften zugeschrieben werden. Die differierenden
microRNA-Expressionsprofile deuten auf zwei verschiedene Muster dysregulierter
Pathways in EBV-assoziierten primär cerebralen PTLD hin. In der Gruppe der zu
den systemischen EBV-assoziierten PTLD differenten Gruppe primär cerebraler
PTLD könnte ein entscheidener Synergismus im Bereich c-myc-induzierter
Proliferation EBNA3A vermittelter Bim-Inhibition sowie BRLF-1-vermittelter Rb-
Suppression bestehen, der eine EBV-Assoziation für die Pathogenese unabdingbar
machen könnte. Die prognostische Relevanz der Nutzung unterschiedlicher
Pathomechanismen in der Gruppe der EBV-assoziierten primäre cerebralen PTLD
muss in einem größeren Patientenkollektiv beantwortet werden.
de
dc.description.abstract
Primary central nervous system posttransplant lymphoproliferative disorder
(pCNS-PTLD) is a serious complication of solid organ transplantation. pCNS-
PTLDs arise later after transplantation, are usually Epstein-Barr virus
(EBV)-positive, and bear a poorer prognosis than systemic counterparts. The
attempt was to understand the molecular mechanisms that underlie these
differences by determining the latent and lytic viral transcripts as well as
the viral and cellular miRNAome using qPCR and microarray analyses in 9 pCNS
and 16 sPTLD (sPTLD) samples. The majority of EBV-positive pCNS and sPTLD
exhibited a viral type III latency. Both PTLD types expressed early and late
lytic EBV transcripts, EBNA3A and BRLF1 were found to be most highly
expressed. Expression analysis of viral microRNAs showed that at least one
member of the microRNA miR-BHRF1 cluster that accelerates the transformation
of EBV-infected cells was expressed in pCNS and sPTLD. Unsupervised
nonhierachical clustering distinguished EBV-negative from EBV-positive tumors
and identified a group of 5 pCNS-PTLDs that displayed reduced levels of B
-cell-specific miRNAs such as miR-155, -21 and the 17-92 cluster. We found 28
genes whose expression distinguished both types of PTLD. pCNS-PTLDs expressed
significantly lower levels of hsa-miR-199a-5p/-3p that regulate NFkB and of
miR-143/145 that control C-MYC’s expression. This suggests that pCNS-PTLD
differ from systemic counterparts by being generally more geared towards cell
proliferation. This might contribute to the poorer prognosis of pCNS-PTLD but
has to be further proven.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
central nervous system
dc.subject
Epstein-Barr virus
dc.subject
solid organ transplantation
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Epstein Barr Virus spezifische Protein- und microRNA-Expressionsprofile bei
primär cerebralen PTLD
dc.contributor.contact
susanne.fink@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Priv.-Doz. Dr. med. R. U. Trappe
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. R. Schindler, Prof. Dr. med. P. Schlattmann
dc.date.accepted
2013-10-25
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000094875-3
dc.title.translated
Epstein-Barr Virus specific protein and microRNA expression profiles in
primary central nervous system PTLD
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000094875
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000013880
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access