Das primär cerebrale Posttransplantationslymphom ist eine seltene, auf das zentrale Nervensystem begrenzte lymphoproliferative Erkrankung, die nach einer Organtransplantation auftreten kann und mit einer Überlebensrate von nur 32% nach zwei Jahren einhergeht. Überwiegend entspricht das primär cerebrale PTLD histopathologisch dem DLBCL. Zu ca. 90% ist es mit dem Epstein-Barr-Virus assoziiert wohingegen systemische DLBCL-Typ PTLDs nur in etwa 40%-50% der Fälle eine EBV-Assoziation zeigen. Die Expression latenter und lytischer Proteine beeinflussen die Pathogenese der Erkrankung. Allerdings unterscheidet sich das primär cerebrale PTLD in seiner EBV-Proteinexpression nicht von den EBV-assoziierten systemischen PTLDs. In 7 von 8 EBV-assoziierten primär cerebralen PTLD konnte ein Latenztyp III nachgewiesen werden. Alle cerebralen PTLD exprimierten zumindest eines der untersuchten lytischen Proteine. 7 der 8 EBV-assoziierten cerebralen PTLD exprimierten BZLF1. In 6/8 Fällen kann formal der komplette lytische Zyklus durchlaufen werden. Die Verhältnisse gleichen denen bei den 8 untersuchten Fällen systemischer EBV-assoziierter PTLD. Auch fanden sich keine Unterschiede im Expressionsniveau der einzelnen latenten und lytischen Proteine zwischen diesen beiden Gruppen. EBN3A wird in beiden Gruppen am stärksten exprimiert. BRLF1 ist in beiden Gruppen das am stärksten exprimierte lytische Antigen. Im microRNA-Expressionsprofiling konnten dann aber insgesamt drei Gruppen definiert werden: (1) die Gruppe der nicht EBV- assoziierten PTLD, (2) eine Gruppe EBV-assoziierter systemischer und primär cerebraler PTLD und (3) eine Gruppe, die ausschließlich EBV-assoziierte primär cerebrale PTLD enthielt. Entscheidende Cluster die zur Bildung dieser Gruppen führten, umfassten neben EBV-assoziierten viralen microRNAs, DLBCL-typische microRNAs und microRNAs, die auch in anderen Tumorentitäten als über- oder unterexprimiert beschrieben wurden. Das zweite, separate Cluster primär cerebraler PTLD ist dabei gekennzeichnet durch eine schwächere Expression der DLBCL-typischen microRNAs hsa-miR-155, hsa-miR-21 und hsa-miR-17-92 sowie der viralen microRNAs ebv-miR-BHRF1-1 bis -3 und Teilen des BART-1 und-2 Clusters. Ebenfalls vermindert exprimiert sind alle Mitglieder der hsa-let-7 Familie, denen tumorsuppressive Eigenschaften zugeschrieben werden. Die differierenden microRNA-Expressionsprofile deuten auf zwei verschiedene Muster dysregulierter Pathways in EBV-assoziierten primär cerebralen PTLD hin. In der Gruppe der zu den systemischen EBV-assoziierten PTLD differenten Gruppe primär cerebraler PTLD könnte ein entscheidener Synergismus im Bereich c-myc-induzierter Proliferation EBNA3A vermittelter Bim-Inhibition sowie BRLF-1-vermittelter Rb- Suppression bestehen, der eine EBV-Assoziation für die Pathogenese unabdingbar machen könnte. Die prognostische Relevanz der Nutzung unterschiedlicher Pathomechanismen in der Gruppe der EBV-assoziierten primäre cerebralen PTLD muss in einem größeren Patientenkollektiv beantwortet werden.
Primary central nervous system posttransplant lymphoproliferative disorder (pCNS-PTLD) is a serious complication of solid organ transplantation. pCNS- PTLDs arise later after transplantation, are usually Epstein-Barr virus (EBV)-positive, and bear a poorer prognosis than systemic counterparts. The attempt was to understand the molecular mechanisms that underlie these differences by determining the latent and lytic viral transcripts as well as the viral and cellular miRNAome using qPCR and microarray analyses in 9 pCNS and 16 sPTLD (sPTLD) samples. The majority of EBV-positive pCNS and sPTLD exhibited a viral type III latency. Both PTLD types expressed early and late lytic EBV transcripts, EBNA3A and BRLF1 were found to be most highly expressed. Expression analysis of viral microRNAs showed that at least one member of the microRNA miR-BHRF1 cluster that accelerates the transformation of EBV-infected cells was expressed in pCNS and sPTLD. Unsupervised nonhierachical clustering distinguished EBV-negative from EBV-positive tumors and identified a group of 5 pCNS-PTLDs that displayed reduced levels of B -cell-specific miRNAs such as miR-155, -21 and the 17-92 cluster. We found 28 genes whose expression distinguished both types of PTLD. pCNS-PTLDs expressed significantly lower levels of hsa-miR-199a-5p/-3p that regulate NFkB and of miR-143/145 that control C-MYC’s expression. This suggests that pCNS-PTLD differ from systemic counterparts by being generally more geared towards cell proliferation. This might contribute to the poorer prognosis of pCNS-PTLD but has to be further proven.
