Erkrankungen des Zentralen Nervensystems (ZNS) - ob infektiöser Natur, wie zum Beispiel Prionerkrankungen, oder mit chronisch-entzündlichen Eigenschaften, wie bei Autoimmunerkrankungen - sind immer noch unheilbar. Die Aufklärung von Mechanismen, die zur Degeneration der Nervenzellen führen, ist daher von großem gesundheitspolitischem Interesse. In der vorliegenden Arbeit wurden Mechanismen der Neurodegeneration in drei verschiedenen Mausmodellen näher analysiert. Im ersten Modell wurde untersucht, ob die Wallersche Degeneration zum Krankheitsverlauf in einem murinen Prionen-Infektionsmodell beiträgt. Transgene Mäuse, bei denen die Wallersche Degeneration verlangsamt abläuft (sog. WldS-Mäuse) wurden mit Scrapie infiziert und hinsichtlich des Krankheitsverlaufs, sowie der Neuropathologie untersucht. Im zweiten Teilprojekt wurden Behandlungsversuche an Scrapie-infizierten Mäusen mit Simvastatin, einem HMG-CoA-Reduktasehemmer, durchgeführt. Simvastatin hat neben der Cholesterin-senkenden Wirkung auch immunmodulatorische und anti- inflammatorische Eigenschaften und zeigte bereits in vitro eine Inhibierung der Prion-Replikation in infizierten Zellkulturen. Es konnte nun auch in vivo gezeigt werden, dass Simvastatin das Überleben Scrapie-infizierter Mäuse verlängert. Ein möglicher Mechanismus hierfür ist die Hemmung der Interaktion des Integrins LFA-1 mit seinem Liganden, ICAM-1. In einem Scrapie- Infektionsmodell zeigten LFA-1-defiziente Mäuse jedoch keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Überlebenszeiten. Um die Bedeutung von LFA-1 für andere neurodegenerative Erkrankungen zu untersuchen, wurde zusätzlich das Mausmodell der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) verwendet. In diesem Modell konnten deutliche Unterschiede zwischen Wildtyp-(LFA-1+/+) und LFA-1 Knock-out-(LFA-1-/-) Mäusen gezeigt werden. Eine weitergehende immunologische Untersuchung zeigte, dass LFA-1 wichtig für die Generierung regulatorischer T Zellen (Tregs) ist.
Diseases of the central nervous system are still incurable – regardless whether they are of infectious nature like prion diseases or chronic inflammatory like autoimmune diseases. To identify the mechanisms of neuronal degeneration is of great importance. In the present study, mechanisms of neurodegeneration were analysed in three different mouse models. In the first model, it was investigated whether the Wallerian degeneration is involved in the pathogenesis of a murine prion model. Transgenic mice which exhibit a delayed Wallerian degeneration (so called WldS mice) were infected with scrapie and disease progression and neuropathology were analysed. In the second project, scrapie infected mice were treated with Simvastatin, a HMG-CoA reductase inhibitor. Besides cholesterol reduction, Simvastatin has also immunomodulatory and anti-inflammatory properties and has already been shown to inhibit prion replication in infected cell cultures. Now it was shown in vivo that Simvastatin prolongs survival of scrapie infected mice. A possible mechanism could be inhibition of the interaction of LFA-1 with its ligand ICAM-1. However, in a scrapie model LFA-1 knockout mice did not show a significant difference in survival. To investigate the role of LFA-1 in another neurodegenerative disease the experimental autoimmune encephalomyelitis model was used additionally. In this model significant differences between wild-type (LFA-1+/+) and LFA-1 knockout (LFA-1-/-) mice were observed. A very detailed immunological analysis revealed that LFA-1 is critical for the generation of regulatory T cells.
