dc.contributor.author
Mahnke, Ellen
dc.date.accessioned
2018-06-07T23:55:21Z
dc.date.available
2015-11-25T10:13:27.641Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/11191
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-15389
dc.description.abstract
Einleitung: Die Prognose beim Mammakarzinom wird weitgehend durch die
Metastasierung bestimmt. Ein entscheidender Schritt hierbei ist die Ablösung
der Tumorzelle aus ihrem epithelialen Verbund. Voraussetzung dafür ist eine
Dedifferenzierung, ein Verlust von Zell-Zell-Adhäsionsproteinen im Zuge einer
EMT (epitheliale-mesenchymale Transition). Adhäsionsproteine sollten also gute
Differenzierungsmarker und damit gute Prognosefaktoren sein. Gut untersucht
ist bereits E-Cadherin, das die Zell-Zell-Kontakte der Adherens Junctions
aufbaut und einen validen Prognosefaktor darstellt. Weniger weiß man dagegen
über die Eignung desmosomaler Komponenten. In diesem Projekt haben wir daher
die prognostische Bedeutung der desmosomalen Adhäsionsproteine Desmoglein 2
sowie Plakoglobin untersucht. Letzteres ist von besonderem Interesse, da es
als einziges Protein in beiden Adhäsionsstrukturen vorkommt. Methodik:
Retrospektiv wurde bei 96 Patientinnen mit primärem invasiv duktalem
Mammakarzinom immunhistochemisch die Expression von Plakoglobin und Desmoglein
2 untersucht, diese mit dem Krankheitsverlauf korreliert und mit etablierten
Prognosefaktoren verglichen. Ergänzend wurde bei 7 Mammakarzinom-Zelllinien
die Expression von Plakoglobin per Western Blot bestimmt und mit ihrer
Invasivität als Malignitätsmerkmal korreliert. Ergebnis: Plakoglobin, dessen
Expression in verschiedenen Zellkompartimenten bewertet wurde, erwies sich als
valider und unabhängiger Prognosefaktor in Hinsicht auf das Gesamtüberleben
(p<0,0002 bis p<0,032 je nach Kompartiment). Vor allem die Expression von
Plakoglobin an der Membran und im Kern gemeinsam bzw. die Expression im Kern
alleine zeigten sich als signifikante Prognosefaktoren. Die Signifikanz der
klassischen Faktoren war deutlich schlechter. Bei den In-vitro-Experimenten
korrelierte eine konservierte Plakoglobinexpression sehr eng mit einer
geringen Invasivität der Zellen. Auch Desmoglein 2, dessen Expression
ebenfalls in verschiedenen Zellkompartimenten bewertet wurde, zeigte sich als
valider und unabhängiger Prognosefaktor in Hinsicht auf das Gesamtüberleben
(p<0,0001 bis p<0,028 je nach Kompartiment). Schlussfolgerung: Plakoglobin und
Desmoglein 2 zeigen sich in dieser Studie als valide und hoch signifikante
Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben beim Mammakarzinom, die den
etablierten Kriterien Nodalstatus, Tumorgröße und Grading überlegen sind. Die
prognostische Evidenz einer Lokalisation von Plakoglobin im Kern erklärt sich
möglicherweise dadurch, dass das hoch homologe β-Catenin, ein
Transkriptionsfaktor im malignen Wnt-Signaltransduktionsweg, von seinen
genomischen Bindungsstellen kompetitiv verdrängt wird. Insgesamt sollten die
Ergebnisse in weiteren Untersuchungen überprüft und verifiziert werden. Eine
prospektiv randomisierte Studie wäre erforderlich, damit den Anforderungen
einer modernen evidenzbasierten Medizin Rechnung getragen wird.
de
dc.description.abstract
Background: Breast cancer prognosis is largely affected by spreading of
malignant cells. A crucial step in metastasis is the dissociation of cancer
cells from the epithelial network. The loss of cellular adhesion proteins in
the course of an EMT (epithelial-mesenchymal-transition) is a prerequisite in
this context. Thereof, adhesion proteins can be considered as reliable markers
in differentiation and prognosis. Well studied is the value of E-cadherin, the
functional protein of the adherens junctions, as a prognostic factor. In
contrast very little is known about desmoglein 2 and plakoglobin, two adhesion
proteins of the desmosomes. Plakoglobin is of particular interest as it is the
sole protein present in both adhesion structures. Methods: In a retrospective
study on 96 patients with invasive ductal breast carcinoma the expressions of
plakoglobin and desmoglein 2 was determined immunohistochemically. The results
were correlated with the outcome of the patients and compared with established
prognostic markers. Furthermore, the plakoglobin expression was detected in 7
human breast cancer cell lines and correlated with the invasiveness of the
malignant cells. Results: The expression of plakoglobin was evaluated in three
different cell compartments and turned out to be a valid and independent
prognostic marker for the overall survival (p<0.0002 to p<0.032). The combined
expression of plakoglobin in the membrane and the nucleus as well as the
expression in the nucleus alone disclosed the highest prognostic impacts. The
statistical significance of the classical prognostic markers was considerably
lower. The in-vitro-experiments revealed a close correlation of high
plakoglobin expression with low invasiveness of the malignant cells. The
expression of desmoglein 2 was equally evaluated and also found to be a valid
and independent prognostic marker for the overall survival (p<0.0001 to
p<0.028 for the different compartments tested). Conclusions: In this
retrospective study on invasive ductal carcinoma of the breast, plakoglobin
and desmoglein 2 turned out to be reliable prognostic markers for the overall
survival of the patients. The significance was superior to established factors
like grading, tumor size or nodal status. The prognostic relevance of
plakoglobin might be explained by a competitive displacement of beta-catenin,
a malignant transcription factor in the wnt-signaling pathway. Although these
results are impressive, they should be verified by a prospective, randomized
study.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
prognostic relevance
dc.subject
cellular adhesion proteins
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Die prognostische Relevanz von Proteinen des zellulären Adhäsionsapparates
beim invasiv duktalen Mammakarzinom
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2015-12-11
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000100181-4
dc.title.translated
The prognostic relevance of cellular adhesion proteins in patients with
invasive ductal breast cancer
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000100181
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000017749
dcterms.accessRights.dnb
free
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open access