dc.contributor.author
Berg, Jürgen
dc.date.accessioned
2018-06-07T23:52:11Z
dc.date.available
2016-02-03T11:56:24.627Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/11107
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-15305
dc.description.abstract
Das Idiopatische Prakinsonsyndrom (IPS) ist eine neurodegenerative Erkrankung
mit charakteristischen motorischen Symptomen, verursacht durch die
Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra (SN) und ein
resultierendes striatales Dopamindefizit. Durch die Unterbrechung dopaminerger
Projektionen im mesolimbischen System sowie der subventrikulären-Zone-(SVZ
)-Bulbus-olfactorius-(OB)-Achse kommt es außerdem zu zwei wesentlichen nicht-
motorischen Symptomen, zu mnestischen Defiziten und Hyposmie, einem wichtigen
Früherkennungsmerkmal. Adulte adipogene mesenchymale Stammzellen (MSC) wurden
bereits erfolgreich im Tiermodell für IPS eingesetzt und zeigten
neuroprotektive Eigenschaften. Der Zugang zu MSC ist methodisch unkompliziert,
sie haben anti-inflammatorische Eigenschaften und sezernieren Faktoren, die
eine neuronale Differenzierung induzieren können. Folglich sind sie ideale
Kandidaten zur Induktion von Neurogenese und zur Behandlung neurodegenerativer
Erkrankungen. Es gibt Hinweise in der Literatur, dass die genannten Effekte
von der Zellkultivierung und dem resultierenden Phänotyp der transplantierten
MSC abhängen. Des Weiteren ist die Datenlage über Zelleffekte im zeitlichen
Verlauf bisher unzureichend, sodass eine Untersuchung kurz-, mittel- und
langfristiger Effekte notwendig wird. In der vorliegenden Arbeit wurden die
Effekte sphärischer MSC (sMSC) und adhärenter MSC (aMSC) drei Tage, drei
Wochen und sechs Monate nach der Transplantation in die SN 6-Hydroxydopamin
(6-OHDA)-lädierter Ratten erforscht. Die transplantierten Zellen wurden
hinsichtlich ihrer Expressionsmuster sowie der resultierenden Auswirkungen auf
das lokale Mikromilieu und der Protektion dopaminerger Neurone untersucht.
Außerdem wurde die Neurogenese im hippokampalen Gyrus dentatus (DG) und in der
SVZ betrachtet. In den mittel- und langfristigen Experimenten wurden ferner
motorische Symptome und die Gedächtnisleitung gemessen. Drei Tage nach der
Transplantation war die subventrikuläre Neurogenese in beiden MSC-Gruppen
signifikant erhöht. Die transplantierten Zellen exprimierten brain-derived
neurotrophic factor (BDNF). Eine aMSC-Transplantation hatte nach drei Wochen
eine Erhöhung der Tyrosinhydroxylase (TH), BDNF- und Glial Fibrillary Acidic
Protein (GFAP)-positiver Zellen sowie eine verbesserte Motorfunktion
verglichen mit scheinbehandelten und sMSC-transplantierten Tieren zur Folge.
sMSC induzierten dagegen eine lokale Mikrogliose, führten zu reduzierten TH-
Zahlen in der SN und zu weniger neu generierten Zellen im DG, ohne jedoch die
Gedächtnisleistung zu beeinträchtigen. Nach sechs Monaten kam es bei beiden
MSC-Gruppen gleichermaßen zu einer Protektion dopaminerger Zellen und zu einer
Steigerung der hippokampalen und subventrikulären Neurogenese. Zusammenfassend
kann gesagt werden, dass die Transplantation von MSC protektive Effekte auf
das dopaminerge System hat und die Neurogenese im Hippokampus und in der SVZ-
OB-Achse positiv beeinflusst. Eine vertiefte Untersuchung dieses
Therapieansatzes erscheint insofern sinnvoll, als er zu einer kausalen
Beeinflussung des Krankheitsverlaufs mit Einfluss auf motorische und nicht-
motorische Symptome führen kann.
de
dc.description.abstract
Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized by
motor symptoms resulting from the degeneration of dopaminergic perikarya in
the substantia nigra (SN) leading to a striatal dopamine (DA) deficiency. The
disruption of DA responses in the mesocorticolimbic system as well as in the
subventricular zone (SVZ) olfactory bulb (OB) axis has also been shown to lead
to two major non-motor symptoms, namely memory deficits and hyposmia, which is
an important early diagnostic marker of the disease. Adult human adipose-
derived mesenchymal stem cells (MSC) have been shown to induce neuroprotective
effects in models for PD. They can be easily derived, are anti-inflammatory
and secrete growth factors important for neuronal differentiation.
Consequently, they are ideal candidates for the induction of neurogenesis and
repair in neurodegenerative disorders. There is evidence that the effects
mentioned above depend on the phenotype of the grafted MSC. Because these
effects have not yet been sufficiently evaluated on a time-dependent scale,
they were subdivided into acute, intermediate and long-term effects. In the
present study, we therefore compared the effects of monolayer-cultured (aMSC)
and spheroid (sMSC) MSC following transplantation into the SN of 6-OHDA
lesioned rats after three days, three weeks and six months. The transplanted
cells were analyzed for their secretion and expression patterns and for their
resulting effects on the local microenvironment, including neuroprotection of
dopaminergic neurons. Accordingly, the resulting motor symptoms and memory
function were measured in the intermediate and long-term experiments. We also
examined neurogenesis in both neurogenic zones, the hippocampal dentate gyrus
(DG) and the SVZ-OB-axis. Three days after transplantation, subventricular
neurogenesis was significantly increased in both groups of MSC-transplanted
animals. Grafted cells expressed brain-derived neurotrophic factor (BDNF).
Three weeks after transplantation, aMSC significantly increased tyrosine
hydroxylase (TH) and BDNF as well as the glial fibrillary acidic protein
(GFAP) levels in the SN and improved motor functions compared to untreated and
sMSC treated animals. In contrast, sMSC grafting induced increased local
microgliosis, decreased TH levels in the SN and reduced the numbers of newly
generated cells in the DG without affecting hippocampal learning and memory
function. After six months, dopamine levels were maintained by the graft of
both MSC phenotypes. Hippocampal and subventricular neurogenesis also were
significantly improved by MSC transplantation. To summarize the result of
these three studies, the MSC graft has protective effects on the dopaminergic
system and modulatory effects on neurogenesis in the hippocampus and SVZ-OB-
axis. Further investigation on MSC therapy appears to be promising, as it may
lead to causal disease-modifying therapeutic strategies with respect to motor
as well as non-motor symptoms.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
monolayer and sheproid cultured adipose-derived stem cells
dc.subject
Parkinson’s disease
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Effekte sphärischer und einzelschichtkultivierter humaner adipogener
mesenchymaler Stammzellen im 6-OHDA-Rattenmodell für Morbus Parkinson
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2016-02-26
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000101090-6
dc.title.subtitle
Auswirkungen auf das lokale Mikromilieu, neurogene Regionen, Motorik sowie die
Gedächtnisfunktion
dc.title.translated
Effects of monolayer and sheroid-cultured human adipose-derived mesenchymal
stem cells in the 6-Hydroxydopamine-rat model for Parkinson's disease
en
dc.title.translatedsubtitle
impact on the local microenvironment, neurogenic regions of the brain, motor
functions and memory
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000101090
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000018483
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access