Synthese, in vitro-Pharmakologie und Struktur-Wirkungsbeziehungen chiraler 5 -HT2A-Rezeptorantagonisten der 3-Phenylchinolin-Reihe

Abstract

Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT), ein Neurotransmitter und Gewebshormon, vermittelt seine (patho-)physiologischen Effekte beim Menschen über die Stimulation von dreizehn 5-HT-Rezeptorsubtypen, von denen der 5-HT2A-Rezeptor im Zentralnervensystem wie in der Peripherie (Gefäße, Uterus, Blutplättchen) eine prominente Rolle spielt. Meskalin und LSD beispielsweise wirken halluzinogen über einen (partiellen) Agonismus an zentralen 5-HT2A-Rezeptoren. Neuere, so genannte atypische Neuroleptika wie Clozapin, Olanzapin und Risperidon hingegen blockieren 5-HT2A-Rezeptoren neben Dopamin-Rezeptoren der D2-Familie und sind als leistungsfähige, nebenwirkungsärmere Schizophrenie- Therapeutika etabliert. Im Rahmen dieser Promotion wurden bislang unbekannte chirale Derivate des in der Literatur beschriebenen 5-HT2A- Rezeptorantagonisten Dimethyl-[2-(3-phenylchinolin-2-ylsulfanyl)ethyl]amin (ICI 169.369) hergestellt und pharmakologisch geprüft, um die stereochemischen Anforderungen des 5-HT2A-Rezeptorsubtyps an Antagonisten vom ICI 169.369-Typ näher zu charakterisieren. Die Synthese erfolgte ausgehend von chiralen Aminoalkoholen oder verfügbaren Aminoalkanthiolen. Außerdem wurde eine Racematspaltung über diastereomere Amide beschrieben, um (R)-Dimethyl-[2-(3 -phenyl-chinolin-2-ylsulfanyl)propyl]amin zu erhalten. Zusätzlich wurden die zugehörigen chiralen Ether, kettenverlängerte Sulfane, Benzylamine und Derivate von 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin und Analogen hergestellt. Die optische Reinheit der Substanzen ließ sich exemplarisch in einigen Fällen durch kapillarelektrophoretische Untersuchungen in Gegenwart von Cyclodextrinen bestimmen und lag in der Regel bei ee > 96%. Die Affinität der neuen Wirkstoffe, angegeben als pA2-Wert, wurde in Gegenwart von Kokain und Prazosin an Segmenten der isolierten, durch 5-HT kontrahierbaren Rattenschwanzarterie bestimmt, bei ausgewählten Substanzen zum Vergleich zusätzlich noch am 5-HT2A-Rezeptor der Schweinekoronararterie. Die Substanzen sind bis auf wenige Ausnahmen kompetitive Antagonisten, deren Affinitäten im nano- bis subnanomolaren Bereich liegen (pA2-Werte 6.3 ? 9.7). Die Affinitätsverhältnisse der Enantiomere sind niedrig (2:1 ? 6:1), wobei in der Regel die (R)-konfigurierten Isomere in beiden Positionen der Seitenkette die Eutomere darstellen. Das höchste gefundene Wirkverhältnis beträgt 33:1 (R:S) für die Enantiomere des Etherderivates Methyl-[2-(3-phenylchinolin-2-yloxy)propyl]amin. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, dass die Substanzen analog der Gruppe der atypischen Neuroleptika an den 5-HT2A-Rezeptor binden.

Serotonin (5-Hydroxytryptamine, 5-HT) is a neurotransmitter and an autacoid which exerts its effects in humans via the stimulation of thirteen 5-HT- receptor subtypes. Of these, the 5-HT2A receptor plays a prominent role in the central nervous system as well as in the periphery (blood vessels, uterus, platelets). Mescaline and LSD act as hallucinogens through a (partial) agonism at central 5-HT2A receptors. On the contrary, recently developed, so-called atypical antipsychotics like clozapine, olanzapine and risperidone block 5-HT2A receptors besides the dopaminergic D2-receptor family and are established as effective drugs against schizophrenia endowed with fewer side effects. In the submitted thesis, so far unknown chiral congeners of the literature known 5-HT2A-receptor antagonist dimethyl-[2-(3-phenylquinolin-2-ylsulfanyl)ethyl]amine (ICI 169,369) have been synthesised and characterised pharmacologically, in order to further elucidate the 5-HT2A receptor´s stereochemical requirements with regard to ICI 169,369-type antagonists. The synthesis started from chiral aminoalcohols or available aminoalkanethiols. Besides, a racemic resolution via diastereomeric amides was described in order to obtain (R)-dimethyl-[2-(3-phenylquinolin-2-ylsulfanyl)propyl]amine. In addition, the appertaining chiral ethers, chain-lengthened sulfanes, benzylic amines and derivatives of 4-(4-fluorobenzoyl)piperidine and analogues have been produced. In some exemplary cases, it was possible to determine the enantiomeric purity of the compounds by capillary electrophoresis in the presence of cyclodextrines. The ee was usually > 96%. The affinity of the new compounds, expressed as pA2, was determined in the presence of cocaine and prazosin on segments of the isolated rat tail artery, which can be contracted by 5-HT. For some compounds it was also determined at the 5-HT2A receptor of the porcine coronary artery for comparison. The compounds are - except for few - competitive antagonists with nano- to subnanomolar affinities (pA2 values 6.3 ? 9.7). The affinity ratios of the enantiomers are low (2:1 ? 6:1) with the (R)-configurated isomers being the eutomers in both positions of the side chain with few exceptions to the rule. The highest enantiomeric ratio found is 33:1 for methyl-[2-(3-phenylquinolin-2-yloxy)propyl]amine. The results lead to the assumption that the compounds bind to the 5-HT2A receptor at the same site where the atypical neuroleptics putatively interact with the receptor protein.