Die Rolle von CCAAT/enhancer-binding protein delta (C/EBPD) in neurodegenerativen Erkrankungen

Abstract

Inflammatorische Prozesse sind ein wesentlicher Teil des Krankheitsgeschehens bei chronisch neurodegenerativen Proteinopathien wie Morbus Alzheimer (AD)- und Prionerkrankungen. Aufgrund der in der Literatur beschriebenen astrozytären Überexpression des Transkriptionsfaktors CCAAT/enhancer-binding protein delta (C/EBPD) während dieser Erkrankungen, wurde die Rolle dieses Transkriptionsfaktors in murinen Modellen für AD bzw. Prionerkrankungen weiter untersucht. Aus diesen Untersuchungen stellte sich heraus, dass eine Defizienz für C/EBPD weder im AD- noch im Prion-Modell einen offensichtlichen Einfluss auf die untersuchten klinischen Symptome (Nestbauaktivität, Gewichtsunterschiede, Überlebenszeiten) hatte. Zudem war in beiden Modellen die mit der Erkrankung assoziierte Gliose auch bei Defizienz von C/EBPD unverändert. Demgegenüber zeigten APP/PS1 x C/EBPD(-/-)-Mäuse im Vergleich zu APP/PS1-Mäusen signifikant erhöhte Plaqueablagerungen, obwohl die Expression des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) und die Expression von Genen, die am Beta- Amyloid(Aβ)-Transport bzw. dessen Abbau beteiligt sind, nicht verändert waren. Im Gegensatz dazu waren im Prion-Modell zwischen Scrapie-infizierten C/EBPD(-/-)- und Kontrollmäusen keine Unterschiede bezüglich der Ablagerung von fehlgefaltetem Prionprotein PrPSc festzustellen. Über einen Vergleich von C/EBPD(-/-)- bzw. Wildtyp(WT)-Mixed-Glia-Zellkulturen wurde eine starke Abhängigkeit der mRNA-Expression der Gene Serum amyloid A 3 (Saa3), chemokine (C-X-C motif) ligand (Cxcl) 9, Ceruloplasmin (Cp) sowie der Komplementkomponente C3 (C3) von C/EBPD festgestellt. In Hirngewebe von C /EBPD-defizienten Mäusen war sowohl im AD- als auch im Prion-Modell übereinstimmend die Expression von C3 und Saa3 signifikant vermindert. Umgekehrt und dazu passend führte die Transfektion einer humanen Glioblastoma- Zelllinie (U-373 MG) mit einem C/EBPD-Expressionsvektor unter anderem zu einem starken Anstieg der C3 mRNA-Expression. Zusammengefasst zeigen diese Ergebnisse, dass eine C/EBPD-Defizienz die Plaquebelastung in einem murinen AD-Modell erhöht. Weiterhin konnte sowohl in vitro als auch in vivo gezeigt werden, dass C/EBPD im Amyloid-belasteten Gewebe des Zentralnervensystem (ZNS) ein wichtiger Aktivator für die Expression von Akut-Phase-Genen wie beispielsweise C3 ist.

Alzheimer´s disease (AD) and prion diseases carry a significant inflammatory component. Based on the astrocytic overexpression of the transcription factor CCAAT/enhancer-binding protein delta (C/EBPD) during these diseases the role of this transcription factor was further investigated in murine models for AD and prion diseases. Ablation of C/EBPD had neither in the AD model (APP/PS1double transgenic mice) nor in the prion model (scrapie-infected C57BL/6 mice) an influence on overt clinical symptoms (Nest building activity, weight differences, survival time). Moreover, the absence of C/EBPD did not affect the extent of the disease-related gliosis. However, C/EBPD-deficient APP/PS1 double transgenic mice displayed significantly increased amyloid beta (Aβ) plaque burdens while amyloid precursor protein (APP) expression and expression of genes involved in Aβ transport and turnover remained unchanged. In contrast, in the prion model the C/EBPD-deficiency did not affect deposition of misfolded prion protein PrPSc. Gene expression analysis in mixed glia cultures demonstrated a strong dependency of Saa3, Cxcl9, Cp, and complement component C3 mRNA expression on the presence of C/EBPD. C3 and Saa3 mRNA levels were also significantly lower in brain tissue of C/EBPD-deficient mice in the AD- as well as in the prion-model. Vice versa and in agreement with these observations, C3 mRNA expression in a glioblastoma cell line (U-373 MG) increased strongly upon transfection with a C/EBPD expression vector. Taken together, these data indicate that a C/EBPD-deficiency leads to increased Aβ plaque burden in AD model mice. Furthermore, as shown in vivo and in vitro, C/EBPD is an important driver of the expression of acute phase response genes like C3 in the amyloid-affected central nervous system (CNS).