Einfluss von Celebrex (Cyclooxygenase-2-Inhibitor) und Zyflo (5-Lipoxygenase- Inhibitor) auf die Lebermetastasierung und Lipidperoxidation beim BOP- induzierten Pankreaskarzinom des Syrischen Goldhamsters

Abstract

Die äußerst schlechte Prognose des Pankreaskarzinoms wird unter anderem durch die bei Diagnosestellung bereits bestehende Metastasierung oder Infiltration in Nachbarorgane bestimmt, so dass für dieses palliative Stadium weitere Therapiestrategien entwickelt werden müssen. In unserer Studie untersuchten wir die Auswirkungen des selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitors Celebrex und des selektiven 5-Lipoxygenase-Inhibitors Zyflo auf die Lebermetastasierung und Lipidperoxidation im chemisch induzierten Pankreaskarzinom des Syrischen Goldhamsters. Zugrunde legten wir die in zahlreichen Studien gemachten Beobachtungen tumorwachstumsfördernder Effekte bestimmter Fettsäuren, unter anderem Linol- und Linolensäure, ebenso wie die Steigerung des oxidativen Stresses durch Nitrosamine wie BOP bzw. die dadurch bedingte Förderung der Metastasierungsbereitschaft unter radikalen-induzierter, gesteigerter Lipidperoxidation. Eine bedeutende Rolle scheinen hierbei sowohl die direkten Effekte der Stoffwechselprodukte der Eikosanoidsynthese als auch die indirekte Beeinflussung des Radikalenstoffwechsels und der Lipidperoxidation zu haben. 120 männliche, 8 Wochen alte Syrische Goldhamster wurden hierfür in 8 Gruppen (Gr.) randomisiert (n=15): Gr. 1: kein BOP, keine Therapie; Gr. 2: kein BOP, Celebrex; Gr. 3: kein BOP, Zyflo; Gr. 4: kein BOP, Celebrex und Zyflo; Gr. 5: BOP, keine Therapie; Gr. 6: BOP, Celebrex; Gr. 7: BOP, Zyflo; Gr. 8: BOP, Celebrex und Zyflo. Über den gesamten Versuchszeitraum erhielten die Hamster eine Hochfettdiät (Rohfettanteil 21,4%). Im 16-wöchigen Induktionszeitraum erhielten die Gr. 5, 6, 7 und 8 10mg/kg Körpergewicht/Woche N-Nitrosobis-2-oxopropylamin (BOP) injiziert, während den Gr. 1, 2, 3 und 4 0,9%ige NaCl-Lösung injiziert wurde. In der sich anschließenden 16-wöchigen Therapiephase erhielten die Gr. 1 und 5 keine Therapie, die Gr. 2 und 6 p. o. 7mg Celebrex täglich, die Gr. 3 und 7 p. o. 28mg Zyflo täglich und die Gr. 4 und 8 p. o. 7mg Celebrex und 28mg Zyflo täglich. In der 33. Woche wurden die Tiere getötet. Während in den Kontrollgruppen 1-4 erwartungsgemäß keine Pankreaskarzinome vorlagen, betrug die Inzidenz dieser in den Gruppen 5-8 jeweils 100%. Die Lebermetastasierungsrate lag in Gruppe 5 ebenfalls bei 100%. In unserer Studie beobachteten wir eine Erniedrigung der Inzidenz, Anzahl und Größe von Lebermetastasen unter Kombinationstherapie mit Celebrex und Zyflo. Wir konnten unter dieser Kombinationstherapie im nicht befallenen Lebergewebe eine Erhöhung der Lipidperoxidationsschutzenzyme GSHPX und SOD nachweisen, während die intrametastatischen Anteile erniedrigte Werte gegenüber den Kontrollgruppen aufzeigten. Gleichzeitig zeigten die metastatischen Leberanteile erhöhte TBARS-Konzentrationen an, welche eine Zunahme des oxidativen Stresses wiederspiegeln. Die Einzeltherapie mit einem der beiden Medikamente führte dagegen zu keiner signifikanten Veränderung der Metastasierung. Unter Umständen stellt die kombinierte Therapie mit Cox-2- und 5-Lox-Hemmern eine neue Therapieoption bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom dar.

Background: Up to 50% of the patients present liver metastasis at the time of diagnosis pancreatic cancer. Even after resection for cure, which is only possible in 20-30% of the patients, liver metastasis is a frequent event. Therefore it is necessary to develop new therapeutic strategies to prevent liver metastasis after resection. Experimental and epidemiological studies support the important role of oxidative stress and eicosanoid synthesis in carcinogenesis and metastasis. Besides direct effects through decreased eicosanoid levels, indirect effects with regard to oxygen radical formation and thus lipidperoxidation are possible. The present study investigate the effects of Celebrex, a selective COX-2-inhibitor, and Zyflo, a selective 5 -Lox-inhibitor, on liver metastasis and lipid peroxidation of chemically induced ductal adenocarcinoma of the pancreas in hamsters. Methods: 120 eight week old male Syrian hamsters were randomized into 8 groups of 15 hamsters each. For 16 weeks groups 1-4 were injected 0,5ml 0,9% NaCl s.c. weekly, groups 5-8 weekly received 10mg/kg body weight N-Nitrosobis-2-oxopropylamin (BOP). Therapy started immediately after the induction period and lasted 16 weeks. In this period groups 1+5 received no therapy, groups 2+6 received 7mg Celebrex orally daily, groups 3+7 received 28mg Zyflo orally daily and groups 4+8 received 7mg Celebrex and 28mg Zyflo orally daily. All hamsters had free access to water and an experimental high fat diet. In this diet, the raw fat content was elevated to 21,4% compared to 3,5% in standard diet. After 32 weeks animals were sacrified and incidence of pancreatic carcinoma and incidence, number and size of metastases was examined. Furthermore concentration of products from lipidperoxidation in non-metastatic liver and in liver metastases and activities of antioxidative enzymes were measured. Results: The combined therapy decreased the incidence as well the number per animal and the size of liver metastases significantly. It led to an increase in antioxidative enzyme activities in non metastatic liver and decreased the concentration of lipidperoxidation products. On the other hand they increased lipidperoxidation in liver metastases. The combination of Celebrex and Zyflo could be a useful therapy for advanced pancreatic cancer.