Combinative particle size reduction technologies for the formulation of poorly soluble drugs

Abstract

Poor aqueous solubility among new drugs emerging from synthesis and present in the development pipelines is an increasing problem for the pharmaceutical industry. Poorly soluble compounds show drawbacks such as poor oral bioavailability. Particle size reduction is a viable, non-specific approach for formulating poorly soluble drugs. The decrease in particle size results in an increase in surface area. The outcome is an increased rate of dissolution, which can lead to a better oral absorption for drugs showing a dissolution rate dependent oral bioavailability. Standard techniques employed for the production of drug nanocrystals are the top-down processes of high pressure homogenization (HPH) and wet bead milling (WBM). However, these technologies still present drawbacks, including long processing times and the necessity to employ micronized drug as starting material. Therefore, the third approach, i.e., the combinative particle size reduction technique, has been developed in order to overcome these drawbacks and to improve the particle size reduction effectiveness of the standard processes. It involves combinations of bottom-up and/or top-down steps to improve the particle size reduction effectiveness of the single-unit processes. The first step is usually a bottom-up process employed as a drug pre-treatment in order to obtain a brittle, friable starting material for a subsequent comminution step. This thesis is focused on the H 96 (freeze-drying followed by HPH) and H 42 (spray-drying followed by HPH) processes for the production of drug nanocrystals. The H 96 screening experiments with glibenclamide showed a relationship between the lyophilization conditions and the final particle size. Subsequently, a systematic investigation using a design of experiments (DoE) was conducted to identify optimal process parameters. Low drug concentrations and a DMSO:TBA proportion of 10:90 (v/v) during freeze-drying favored the formation of highly amorphous and brittle drug, which was beneficial for the comminution effectiveness of HPH. Using these optimized process conditions, the particle size after 20 cycles was very small: 164 nm (mean particle size), 0.114 µm (d50%) and 0.209 µm (d90%). Next, the H 42 combinative technology was systematically analyzed. During this research, spray-drying process parameters influencing the diminution effectiveness, such as drug and surfactant concentration, were systematically analyzed. The use of pre-treated material (10:1 glibenclamide/docusate sodium salt ratio spray-dried as ethanolic solution) was beneficial for the comminution process. These process conditions turned the crystalline drug into an amorphous compound, which resulted in a mean particle size of 236 nm and volume-based size distribution values of 0.131 µm (d50%) and 0.285 µm (d90%) after HPH. These results were markedly improved compared to the standard HPH process. The conditions during spray- drying affected the solid state behavior and the morphology of the drug, as well as the particle size reduction effectiveness of the HPH step. In the following step, the nanosuspensions were transferred into immediate release tablet formulations. The best drug release (90% within 10 minutes) was obtained for tablets produced with spray-dried nanosuspension containing 2% mannitol as matrix former. Both H 96 and H 42 techniques can be successfully employed for the formulation of poorly soluble drugs. These combinative particle size reduction technologies have improved the drawbacks of the standard techniques, leading to faster production and smaller particle sizes.

Eine schlechte Wasserlöslichkeit von neuen Arzneistoffen stellt ein zunehmendes Problem für die Pharmaindustrie dar. Schwerlösliche Arzneistoffe zeigen häufig Nachteile, wie z.B. schlechte orale Bioverfügbarkeit. Partikelgrößenreduktion, speziell die Nanonisierung von Wirkstoffen, ist ein praktikabler und universeller Formulierungsansatz, um schwerlösliche Arzneistoffe zu verarbeiten. Die Abnahme der Partikelgröße hat eine Zunahme der Oberfläche zur Folge. Das Ergebnis ist eine höhere Auflösungeschwindigkeit, welche zu einer besseren oralen Absorption führen kann. Hochdruckhomogenisation (high pressure homogenization, HPH) und Naßmahlung (wet bead milling, WBM) sind Standardtechniken, die für die Herstellung von Arzneistoffnanokristallen angewandt werden. Nichtsdestotrotz besitzen auch diese Technologien immer noch Nachteile, wie z.B. relative lange Prozeßzeiten sowie die Notwendigkeit der Verwendung von mikronisierten Arzneistoffen als Ausgangsmaterial. Um diese Nachteile zu adressieren, wurde ein dritter Verfahrenstyp entwickelt, der als kombiniertes Partikelgrößenreduktionsverfahren bezeichnet wird. Der erste Schritt ist normalerweise ein Bottom-up-Prozess, der als Arzneistoffvorbehandlung angewandt wird, um ein sprödes, bröckeliges Ausgangsmaterial für den anschließenden Schritt der Zerkleinerung zu erhalten. Diese Dissertation beschäftigt sich insbesondere mit der systematischen Untersuchung der H 96 (Gefriertrocknung gefolgt von HPH) und H 42 (Sprühtrocknung gefolgt von HPH) Technologien zur Herstellung von Glibenclamid-Nanokristallen. Die H 96 Screening-Experimente mit Glibenclamid zeigten einen Zusammenhang zwischen den Bedingungen der Gefriertrocknung und der final erzielbaren Partikelgröße. Deshalb wurde anschließend eine systematische Untersuchung unter Verwendung einer statistischen Versuchsplanung (design of experiment, DoE) durchgeführt, um die optimalen Prozess-Parameter zu identifizieren. Niedrige Arzneistoff- Konzentrationen und ein DMSO:TBA-Verhältnis von 10:90 (v/v) während der Gefriertrocknung begünstigten die Bildung eines hoch-amorphen und -brüchigen Mittels, das vorteilhaft für die Zerkleinerungseffektivität des HPH war. Die Verwendung dieser optimierten Prozessbedingungen führte zu einer sehr kleinen Partikelgröße nach 20 Zyklen: 164 nm (mittlere Partikelgröße), 0,114 µm (d50%-Wert) und 0.209 µm (d90%-Wert). In darauf folgenden Versuchen wurde die H 42 Technologie systematisch untersucht. Im Rahmen dieser Untersuchung wurden die Parameter des Sprühtrocknungsprozesses, die die Effektivität der Partikelgrößenreduktion beeinflussen, so wie Arzneistoff- und Tensidkonzentration, systematisch analysiert. Die Verwendung vorbehandelten Materials (10:1 Glibenclamid/Tensid Verhältnis, sprühgetrocknet als ethanolische Lösung) erwies sich als förderlich für den Zerkleinerungsprozess. Unter diesen Prozessbedingungen kam es zur Bildung von amorphem Glibenclamid, welcher in einer durchschnittlichen Partikelgröße von 236 nm und einer volumenbasierten Größenverteilung von 0,131 µm (d50%) und 0,285 µm (d90%) nach HPH resultierte. Diese Ergebnisse bedeuten eine entscheidende Verbesserung gegenüber dem Standard-HPH-Prozess. Einen weiteren Untersuchungsschwerpunkt stellte die Herstellung von Tabletten dar, die mit Glibenclamid-Nanokristallen beladen waren. Die beste Arzneistofffreisetzung (90% innerhalb von 10 Minuten) wurde mit Tabletten aus sprühgetrockneter Nanosuspension mit 2% Mannitol als Matrixformer erzielt. Die Verwendung sowohl der H 96- als auch der H 42-Methode konnte erfolgreich zur Formulierung des schwerlöslichen Arzneistoffes Glibenclamid eingesetzt werden. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass beide kombinatorische Technologien erfolgreich für die Formulierung schwerlöslicher Arzneistoffe verwendet werden können.