dc.contributor.author
Koychev, Daniel
dc.date.accessioned
2018-06-07T23:13:31Z
dc.date.available
2006-09-01T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/10201
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-14399
dc.description
Title page and contents
Introduction
Materials and Methods
Results
Discussion
Summary
Abbreviations
References
Acknowledgements
Zusammenfassung
dc.description.abstract
Drug resistance is one of the main challenges to overcome in cancer treatment.
There are three known major factors conveying multidrug resistance:
P-glycoprotein, encoded from the mdr1 gene; multidrug resistance protein 1
(MRP1), encoded from the mrp1 gene and the vaults, with the lung resistance
protein (LRP) encoded from the lrp gene as their chief component. Recently,
LRP has been identified as an independent and superior predictive factor for
drug resistance in vitro compared with P-glycoprotein and MRP1. Induction of
the drug resistance had been observed in patients not only after therapy with
cytotoxic drugs, but also after radiotherapy. However, these findings are from
rather small studies.
In the modern management of malignant diseases, the combined approach of
chemotherapy and radiotherapy is often used and the understanding of potential
radiation induced multidrug resistance could prove essential for the design
of schedules for maximal therapeutic effect.
The current study presents a thorough evaluation of the P-glycoprotein, MRP1
and LRP expression on gene and protein level in relation to irradiation, using
a fractionated irradiation protocol identical to a commonly used protocol for
treatment of tumor patients. The investigation was complemented by
chemosensitivity assays with the cytotoxic agents bendamustine, cisplatin and
doxorubicin. Evaluated were eleven cell lines of breast and colon cancer,
which are most frequently treated with combined radiochemotherapy protocols.
The present work reports of significant overexpression of P-glycoprotein, MRP1
and LRP on gene and protein level following fractionated irradiation. This
observation was paralleled by chemoresistance to clinically relevant
concentrations of bendamustine, cisplatin and doxorubicin. Furthermore,
correlation between the overexpression of P-glycoprotein, MRP1 and the
resistance to bendamustine and doxorubicin was detected. It should be noted
that the P-glycoprotein and MRP1 overexpression as well as the simultaneous
chemoresistance were still present to some degree as late as 18 days after the
last irradiation. In conclusion, this investigation demonstrates that
fractionated gamma-irradiation frequently induces overexpression of
Pglycoprotein, MRP1 and LRP and might be the cause of the concomitant
chemoresistance to structurally non-related cytotoxic drugs following
radiation therapy, which is important for the development of radio-
chemotherapeutic protocols.
de
dc.description.abstract
Die medikamentöse Resistenz ist eine der häufigsten Hindernisse, die bei der
Krebsbehandlung zu überwinden sind. Bekannt sind drei Grundfaktoren, die zur
Multidrugresistenz beibringen: P-Glykoprotein, vom mdr1-Gen kodiert, MRP 1,
kodiert vom mrp1-Gen und die Vaults, mit LRP, vom lrp-Gen kodiert, als ihr
wichtigster Bestandteil. Kürzlich wurde LRP als ein unabhängiger und
prädiktiver Faktor für die Multidrugresistenz in vitro im Vergleich zum
P-Glykoprotein und MRP1 identifiziert. Es ist bekannt, dass eine Induktion von
polymedikamentöser Resistenz bei Patienten nicht nur nach Behandlung mit
zytotoxischen Medikamenten zu beobachten ist, sondern auch nach
Strahlentherapie. Diese Beobachtungen fundieren aber auf ziemlich
eingeschränkten Experimenten. Bei der modernen Behandlung der bösartigen
Erkrankungen wird die kombinierte Strahlen- und Chemotherapie oft angewendet
und eine mögliche strahlungsinduzierte Multidrugresistenz kann sich essentiell
für die Schemaerstellung mit maximalem therapeutischen Effekt erweisen.
Die vorliegende Arbeit stellt eine systematische Untersuchung der
P-Glykoprotein, der MRP1 und der LRP-Expression auf Gen- und Proteinebene
während der Bestrahlung unter Einsatz von fraktioniertem, identisch mit dem
üblich zur Behandlung von krebskranken Patienten anzuwendendem Protokoll dar.
Die Experimenten wurden mit Untersuchung der Sensibilität gegen folgende
zytotoxische Medikamente erweitert: Bendamustin, Cisplatin und Doxorubicin.
Untersucht wurden elf von kolorektalem und Mamma-Karzinom stammenden
Zellenlinien; beides Karzinome, die oft mit kombinierten Strahlen- und
chemotherapeutischen Protokollen behandelt werden. Die vorliegende Arbeit
zeigt eine signifikante Überexpression von P-Glykoprotein, MRP1 und LRP auf
Gen- und Proteinebene nach fraktionierter Bestrahlung. Parallel wurde
medikamentöse Resistenz gegen klinisch erreichbare Konzentrationen von
Bendamustin, Cisplatin und Doxorubicin gefunden. Außerdem wurde eine
Korrelation zwischen der Überexpression von P-Glykoprotein, MRP1 und der
Resistenz gegen Bendamustine und Doxorubicin demonstriert. Es ist
bemerkenswert, dass die Überexpression von P-Glykoprotein und MRP1 und die sie
begleitende medikamentöse Resistenz in gewissem Maße auch 18 Tage nach der
letzten Bestrahlung meßbar waren.
Zum Schluss zeigt diese Arbeit, dass die fraktionierte Bestrahlung mit Gamma-
Strahlen oft eine Überexpression von P-Glykoprotein , MRP1 und LRP induziert
und die Ursache für die begleitende medikamentöse Resistenz gegen strukturell
nicht zusammenhängende zytotoxische Medikamente darstellt, was von besonderer
Bedeutung bei der Erstellung von den Strahlen-Chemo-Therapie-Protokollen ist.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Functional assessment of the multidrug resistance phenomenon following gamma-
irradiation therapy
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. U. Keilholz
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr.med. Dr.rer.nat. I. Cascorbi
dc.contributor.furtherReferee
Priv.-Doz. Dr. Th. Gerloff
dc.date.accepted
2006-09-22
dc.date.embargoEnd
2006-09-12
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000002291-0
dc.title.translated
Funktionale Untersuchung des Phaenomens der Multidrugresistenz nach Gamma-
Strahlen-Therapie
de
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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FUDISS_thesis_000000002291
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2006/468/
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free
dcterms.accessRights.openaire
open access