In einer konsanguinen Familie wurde während einer genetischen Routinediagnostik ein ungewöhnliches Chromosomeninstabilitätsprofil festgestellt. Die vorgestellten Patienten wiesen eine Mikrozephalie, Wachstumsretardierungen, sowie rezidivierende Infektionen auf. Sie verstarben im Kindesalter an einem Lymphom. Hierbei handelt es sich um einen Symptomkomplex, welcher bisweilen bei Patienten mit Mutationen in DNA- Reparaturgenen gefunden wurde. Allerdings zeigten sich bei der Untersuchung der Patientenzellen keine Zunahme mutagen-induzierter Chromosomenbrüche. Im Gegensatz dazu war die spontane Chromosomenbruchrate einheitlich erhöht und manifestierte sich besonders im Auftreten dizentrischer Chromosomen, welche durch die Fusion zweier Telomere unterschiedlicher Chromosomen vor der DNA- Replikation entstehen. Der vorliegende Fall entspricht einem neuen autosomal rezessiven Chromosomeninstabilitätssyndrom. Untersuchung von DNA-Reparatur- und Zellzyklusproteinen bestätigten den Eindruck, dass es sich hierbei um einen DNA-Reparatur kompetenten, jedoch dauerhaft gestressten, zellulären Phänotyp handelt. Das Vorhandensein von Telomerfusionen lässt vermuten, dass das betroffene Gen bei der Aufrechterhaltung und den Schutz der Telomere involviert ist. Unterschiedliche Chromosomeninstabilitätssyndrome, in denen ein DNA-Reparaturgen mutiert ist, zeigen einen mäßigen Anstieg an Telomerfusionen. Dahingegen repräsentiert die hier beschriebene Familie offensichtlich die erste Beschreibung einer Keimbahnmutation in einem Telomerprotein, welches nicht in die DNA-Reparatur involviert ist. Wir haben einen genomweiten SNP- und Mikrosatellitenscan auf Homozygotie durchgeführt. Dabei haben wir eine 17 Mb große Region auf Chromosomen 12q13-14 als wahrscheinlichste Kandidatengenregion identifiziert.
During routine genetic diagnosis a consanguineous family with an unusual profile of chromosomal instability was observed. The patients presented with microcephaly, growth retardation and recurrent infections and died of lymphoma during childhood; a symptom-complex often found due to mutations in DNA repair genes. In this case, however, examination of patient cells revealed normal rates of mutagen-induced chromosome breakage. In contrast, spontaneous chromosome breakage was consistently increased and manifested particularly as dicentric chromosomes, which represent the products of telomere fusion between different chromosomes prior to DNA replication. This is a novel pattern of chromosome instability in an autosomal recessive disorder. Examination of DNA- Repair and cell cycle checkpoint proteins confirmed the impression of a DNA- repair-competent but chronically stressed cellular phenotype. The presence of telomere fusions suggests that the underlying gene is likely to be involved in telomere maintenance/protection. Several chromosome instability disorders, in which DNA repair genes are mutated, show a modest increased in telomere fusions, however, the family described here possibly represents the first observation of inherited mutations in a telomeric protein not involved in DNA repair. We have conducted a genome wide SNP and microsatellite scan for homozygosity and have identified a 17Mb region on chromosome 12q13-14 as the most likely location of the causative gene.
