Die chronische Nephropathie ist eine in der industrialisierten Welt verbreitete Erkrankung: Bei etwa 10% der erwachsenen Bevölkerung ist eine Schädigung der Nierenfunktion unterschiedlichen Ausmaßes nachweisbar, welche in einem Teil der Fälle auf einer initialen Nierenerkrankung mit Chronifizierung und Progression des Krankheitsgeschehens beruht. Häufig induziert eine zugrunde liegende Systemerkrankung den Nierenschaden. Wichtige Beispiele sind der Diabetes mellitus sowie der arterielle Hypertonus, zudem ist das höhere Lebensalter ein bedeutsamer Prädispositionsfaktor der chronischen Nephropathie. Kommt die Organfunktion zum Erliegen, so ist eine Nierenersatztherapie die einzig lebenserhaltende Maßnahme. Die deutlich verminderte Lebensqualität der Patienten, die hohe Komplikationsrate sowie die große Kostenintensität dieser Behandlung richtet das therapeutische Augenmerk auf die Sekundärprävention. Neben der Kausalbehandlung sind zu diesem Zweck derzeit die medikamentöse Kontrolle eines arteriellen Hypertonus sowie die Unterdrückung einer Proteinurie akzeptierte Behandlungsziele. Insbesondere für die ACE-Inhibitoren und einige Vertreter aus der Gruppe der Kalziumantagonisten ist ein antiproteinurischer und nephroprotektiver Effekt belegt. Das Ziel der vorliegenden Studie war die Evaluierung des Drittgenerationsbetablockers Nebivolol hinsichtlich seiner nephroprotektiven Wirkung bei experimenteller chronischer Nephropathie. Ratten mit operativ angelegter subtotaler Reduktion von 5/6 zuvor intakten Nierengewebes entwickeln ein Syndrom aus arteriellem Hypertonus, Proteinurie und progredientem Nierenversagen. In unserem Versuch erfolgte die Behandlung einer Gruppe von Tieren mit Nebivolol in einer Dosierung von 10mg/Kg KG/d per os. Nach Ablauf eines vierwöchigen Beobachtungszeitraumes wurden der systolische Blutdruck und die Herzfrequenz am wachen Tier, das Ausmaß der Albuminurie und Proteinurie sowie die Kreatinin-Clearance in den drei Tiergruppen (sham- operierte Kontrollgruppe, unbehandelte nephrektomierte Gruppe sowie nephrektomierte Nebivolol-Gruppe) als Untersuchungsparameter herangezogen und untereinander verglichen. Hierbei konnte ein deutlicher negativ chronotroper Effekt (450 vs. 350 Herzaktionen/min) unter Nebivolol demonstriert werden. Ein signifikanter antihypertensiver Effekt war nicht nachweisbar. Diese Beobachtung der uneinheitlichen und zum Teil geringen Effektivität einer experimentellen Betablockade bei Ratten ist in einer Anzahl von Studien beschrieben und letztlich ungeklärt. Sowohl der Grad der Proteinurie wie auch der Albuminurie waren in der Nebivolol- Behandlungsgruppe gegenüber der nephrektomierten Tiergruppe signifikant geringer ausgeprägt (113 vs. 38 mg/d bzw. 77 vs. 21 mg/d). Zudem war ein positiver Effekt auf die Kreatinin- Clearance unter Nebivolol zu verzeichnen, welcher eine Verbesserung der Clearance-Leistung etwa um den Faktor zwei (0,9 vs. 1,9 ml/min) zur Folge hatte. In der vorliegenden Studie demonstrieren wir einen ausgeprägten intrinsischen antiproteinurischen Effekt des Nebivolol mit positiven Auswirkungen auf die Nierenfunktion im Tiermodell. Eine mögliche Erklärung für diese Beobachtung liefert die Interaktion von Nebivolol mit der endothelialen NO-Synthase unter Vermittlung eines adrenergen ß3-Rezeptors mit der Folge einer Vasodilatation der efferenten glomerulären Arteriole und intraglomerulärer Drucksenkung. Die Bedeutung dieser Beobachtung für das zukünftige Indikationsgebiet der Substanz muss in prospektiven klinischen Wirksamkeitsstudien am Patienten näher analysiert werden.
The chronic kidney disease (CKD) is a common disease of the industrialized world: In around 10% of the adult population compromised kidney function can be attested which, in a part of the cases, is a result of an initial damage to the renal parenchyma which is followed by a chronification and progression of the initial damage. Often an underlying systemic disease induces the kidney damage. Important examples, among others, are diabetes mellitus and systemic hypertension; higher age is another important predisposing factor of CKD. In case of organ-failure, dialysis is the only life-sustaining therapy. The markedly reduced quality of life, the high rate of complications and the high financial demands underline the significance of secondary prevention. Next to causal therapy of underlying disease, management of systemic hypertension and suppression of proteinuria are accepted goals of treatment. Next to the group of ACE-inhibitors, a number of calcium-antagonistic agents seem to bring about an antiproteinuric and nephroprotective effect. The aim of the study on hand was the evaluation of the third-generation beta-blocker Nebivolol in terms of nephroprotective effects in the experimental chronic nephropathy. Rats that undergo a surgical reduction of 5/6 of prior intact renal parenchyma develop a syndrome consisting of systemic hypertension, proteinuria and progressive renal failure. In our study, a group of animals was exposed to Nebivolol in a dosage of 10mg/kg BW/d per os. After a four-week observation period, systemic blood pressure and heart rate in the awake animal, the grade of albuminuria and proteinuria as well as the creatinine-clearance in the three groups of animals (sham-operated group of controls, operated untreated group, operated Nebivolol-group) were registered and used to evaluate the therapeutic effect. Hereby, a distinct negative chronotropic effect (450 vs. 350 heartactions/min.) could be demonstrated under medication with Nebivolol. A significant antihypertensive effect could not be established. This observation of an incoherent and partly ineffective antihypertensive activity of betablockers in rat-models is described in a number of studies and ultimately unexplained. The magnitude of proteinuria as well as albuminuria were significantly reduced in the Nebivolol-treated-group as opposed to the nephrektomized untreated group of animals (113 vs. 38mg/d and 77 vs. 21mg/d respectively). Furthermore, a positive effect on the creatinine-clearance of the Nebivolol-treated animals could be attested, which resulted in an about twice-as-effective kidney function ( 0,9 vs. 1,9ml/min.). In the study on hand we demonstrate a distinct intrinsic antiproteinuric effect of Nebivolol, resulting in an improvement of kidney function in an animal model. A possible explanation for this observation is provided by the interaction of Nebivolol with the endothelial NO-synthase under mediation of an adrenergic ß3-receptor with the consequence of a vasodilation of the efferent glomerular arteriole and consecutive decrease of intraglomerular hydrostatic pressure. The significance of this observation for future indications of treatment with the substance remain to be analysed in detail in prospective clinical studies in the patient.
