Morphologische und immunhistologische Charakterisierung von high-grade serösen Ovarialkarzinomen mit ungewöhnlich guter Prognose

Abstract

Einleitung: Das high-grade seröse Ovarialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium hat eine schlechte Prognose und eine 5-Jahres-Überlebensrate von lediglich 43 %. Jedoch gibt es eine kleine Gruppe von Patientinnen, welche sehr spät oder gar kein Rezidiv nach Primärtherapie erleiden. Zu dieser Gruppe gibt es bisher wenig Informationen. Das Ziel unserer Studie war es, eine Kohorte von Langzeitüberlebenden mit fortgeschrittenem high-grade serösen Ovarialkarzinom zusammenzustellen, morphologisch und immunhistochemisch zu untersuchen und mit einer Kontrollgruppe zu vergleichen. Methodik: Unser Patientenkollektiv von Langzeitüberlebenden (= Analysegruppe) war definiert durch: ein high-grade seröses Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinom, im FIGOStadium III/IV und ein progressionsfreies Überleben (PFS) > 5 Jahre aus 5 Zentren des Tumorbank Ovarian Cancer (TOC) Netzwerks. Als Kontrollgruppe dienten Patientinnen mit einem PFS < 3 Jahre. Es erfolgte eine standardisierte histopathologische Untersuchung hinsichtlich Wachstumsmuster, Kernpleomorphismus, Nekrosen und Desmoplasie. Immunhistochemisch bestimmten wir die Dichte von CD3+, CD4+ und CD8+ tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs), die proliferative Aktivität mittels Ki67 sowie der Haupthistokompatibilitätskomplexe der Klasse 1 und 2 (MHC1, MHC2). Ergebnisse: Bei den Langzeitüberlebenden konnte eine größere Dichte an CD3+ und CD8+ TILs sowie eine stärkere Expression von MHC2 im Vergleich zu den Kontrollfällen gezeigt werden (p= 0,001, p= 0,025, p= 0,048). Jedoch gab es auch Langzeitüberlebende, die eine geringe TILs-Dichte und eine geringe MHC-Expression aufwiesen. In der Kontrollgruppe waren die TILs und die MHC2-Expression positive prognostische Marker für das Gesamtüberleben (CD3+ p= 0,001; CD4+ p= 0,006; CD8+ p= 0,007; MHC2 p= 0,010) und hohe CD8+ TILs-Dichte und die MHC2-Expression für das progressionsfreie Überleben (CD8+ p= 0,001; MHC2 p= 0,010). In der Langzeitüberlebendengruppe war ein hoher 9 Ki67-Index ein positiver Prognosefaktor für das PFS (p=0,028), während immunologische Parameter bei diesen Patientinnen keine prognostische Relevanz zeigten. Die morphologische Analyse ergab eine Tendenz im Gesamtüberleben nur zugunsten des Wachstumsmusters „classical“ (p=0,051). Schlussfolgerungen: Tumore von Langzeitüberlebenden weisen zwar vermehrte tumorinfiltrierende Lymphozyten und antigenpräsentierende Proteine auf, jedoch sind diese kein alleiniger Grund für die bessere Prognose, da bei einem kleinen Teil der Patientinnen andere Parameter für die gute Prognose verantwortlich zu sein scheinen. Ki67 war der einzige positive Prognosefaktor, möglicherweise bedingt durch das bessere Ansprechen hochproliferativer Tumoren auf die Chemotherapie. Histopathologische Kriterien eignen sich nicht, ein Langzeitüberleben vorherzusagen. Somit sind weitere klinische und molekulare Untersuchungen erforderlich, um Faktoren zu identifizieren, welche das Langzeitüberleben beim high-grade serösen Karzinom erklären können.

Introduction: Advanced stage high-grade serous ovarian cancer has a poor prognosis and a 5-year survival rate of only 43%. However, there is a small group of patients who suffer a very late or no recurrence after primary therapy. There is currently little information about this group. The aim of our study was to assemble a cohort of long-term survivors with advanced high-grade serous ovarian cancer, to examine them morphologically and immunohistochemically and to compare them with a control group. Methods: Our patient collective of long-term survivors (= analysis group) was defined by: a highgrade serous ovarian, tubal and peritoneal carcinoma, in FIGO stage III/IV and a progression-free survival (PFS) > 5 years from 5 centers of the Ovarian Cancer Tumor Bank (TOC) network. Patients with a PFS <3 years served as the control group. A standardized histopathological examination was carried out regarding growth patterns, nuclear pleomorphism, necrosis and desmoplasia. Immunohistochemically, we determined the density of CD3+, CD4+ and CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), the proliferative activity using Ki67 and the major histocompatibility complexes classes 1 and 2 (MHC1, MHC2). Results: The long-term survivors showed a greater density of CD3+ and CD8+ TILs as well as a stronger expression of MHC2 compared to the control cases (p = 0.001, p = 0.025, p = 0.048). However, there were also long-term survivors who showed low TILs density and low MHC expression. In the control group, TILs and MHC2 expression were positive prognostic markers for overall survival (CD3+ p= 0.001; CD4+ p= 0.006; CD8+ p= 0.007; MHC2 p= 0.010) and high CD8+ TILs density and MHC2 expression for progression-free survival (CD8+ p=0.001; MHC2 p= 0.010). In the long-term survivor group, a high Ki67 index was a positive prognostic factor for PFS (p=0.028), while immunological parameters showed no prognostic relevance in these patients. The morphological analysis showed a trend in overall survival only in favor of the “classical” growth pattern (p=0.051). Conclusions: Although tumors in long-term survivors show increased tumor-infiltrating lymphocytes and antigen-presenting proteins, these are not the sole reason for the better prognosis, since in a small proportion of patients other parameters appear to be responsible for the good prognosis. Ki67 was the only positive prognostic factor, possibly due to the better response of highly proliferative tumors to chemotherapy. Histopathological criteria are not suitable for predicting long-term survival. Therefore, further clinical and molecular studies are required to identify factors that can explain long-term survival in high-grade serous carcinoma.