Das Familiäre Mittelmeerfieber (FMF) zählt zu den häufigsten monogenen, autoinflammatorischen Erkrankungen und wird durch Gain-of-Function Mutationen im Familial Mediterranean Fever (MEFV)-Gen vererbt. Das MEFV Gen kodiert für das Protein Pyrin, das als Bestandteil des Inflammasoms in autoinflammatorischen Prozessen und in der Produktion von Interleukin-1β (IL-1β) involviert ist. Bislang galten autosomal rezessive Ergbänge als Auslöser der Erkrankung, mittlerweile gibt es Daten zu Krankheitssymptomen bei heterozygoten Mutationsträgern. Die Klinik der Erkrankung besteht in rezidivierenden Schüben, die in der Regel 24 - 72 Stunden anhalten und meist mit Fieberschüben einhergehen, häufig mit Peritonitis. Oft treten weitere Symptome wie akuter pleuritischer Schmerz, Arthritis im Bereich der Knie, Knöchel und Hüfte und erysipelähnliche Hautrötungen im Bereich des Unterschenkels auf. Die Diagnose wird häufig nach längerer, diagnostischer Vorgeschichte anhand der Klinik und des genetischen Screenings von Exon 1-10 des MEFV Gens gestellt. Allerdings ist das genetische Screening aufwändig und teuer und repräsentiert nicht die klinische Aktivität der Erkrankung. Ziel dieser Arbeit war es, ein spezifisches Aktivierungsmuster für das Familiäre Mittelmeerfieber zu beschreiben, welches sich auch für eine quantitative Evaluierung der Krankheitsaktivität des Patienten eignet. Ein weiteres Ziel war es zu zeigen, dass der Pathomechanismus im neutrophilen Granulozyten stattfindet, und dass es spezifische Aktivierungsmuster von Neutrophilen beim FMF in Abgrenzung zu anderen inflammatorischen Erkrankungen gibt. Zudem sollte untersucht werden, ob der dem Familiären Mittelmeerfieber zugrunde liegende Pathomechanismus durch Interleukin-1 gesteuert wird und vom NLRP3 Inflammasom abhängig ist. Aufbauend auf Vorarbeiten der Arbeitsgruppe PD Dr. Kallinich wurde hierzu die Sekretion von S100A12 Proteinen, Interleukin-18 und Caspase-1 in den aufgereinigten Neutrophilen von Patienten mit akuten und chronischen inflammatorischen Erkrankungen im zeitlichen Verlauf mit und ohne Stimulation sowie die Expression der Oberflächenmarker CD62L und CD11b untersucht. Die Ergebnisse wurden mit denen eines homozygoten und mit denen von heterozygot gesunden Mutationsträgern des Familiären Mittelmeerfiebers sowie mit Patienten mit anderen akuten und chronischen inflammatorischen Erkrankungen verglichen. Es zeigte sich ein krankheitsspezifisches Aktivierungsmuster. Mit den hier dargestellten Daten könnte zukünftig ein für die klinische Anwendung verfügbares diagnostisches Tool entwickelt werden. Darüber hinaus charakterisiert die vorliegende Arbeit die Rolle des angeborenen Immunsystems bei akuten und chronischen inflammatorischen Erkrankungen und beschreibt die phänotypischen Veränderungen von neutrophilen Granulozyten in sterilen und erregerbedingten Entzündungsprozessen.
Familial Mediterranean Fever is one of the most common monogenic autoinflammatory diseases and is inherited by a gain of function mutation in the Familial Mediterranean Fever MEFV gene. The MEFV gene codes for the protein pyrin, which is a component of the inflammasome and is involved in autoinflammatory processes and in the production of interleukin-1β (IL-1β). Until recently, autosomal recessive findings were considered to be the trigger of the disease, but in the meantime data on disease symptoms in heterozygous mutation carriers are available. The clinical signs of the disease consist of recurrent attacks, which usually last 24-72 hours and are usually accompanied by fever attacks, often with peritonitis. Other symptoms often occur, such as acute pleuritic pain, arthritis in the knee, ankle and hip area, erysipelas-like reddening of the skin in the lower leg area. The diagnosis is often made after a long diagnostic history based on clinical and genetic screening of exons 1-10 of the MEFV gene. However, genetic screening is complex and expensive and does not represent the clinical activity of the disease. The aim of this work was to describe a specific activation pattern for Familial Mediterranean Fever which is also suitable for a quantitative evaluation of the disease activity of the patient. A further aim was to show that the pathomechanism takes place in neutrophil granulocytes, to present specific activation patterns of neutrophils in distinction to other inflammatory diseases and to investigate whether the pathomechanism underlying Familial Mediterranean Fever is controlled by interleukin-1 and is dependent on the NLRP3 inflammasome. Based on preliminary work of the research group PD Dr. Kallinich, the secretion of S100A12 proteins, interleukin-18 and caspase-1 in the purified neutrophils of patients with acute and chronic inflammatory diseases was investigated over time with and without stimulation as well as the shedding of the surface markers CD62L and CD11b. The results were compared with those of homozygous and heterozygous healthy mutation carriers of Familial Mediterranean Fever and with patients with other acute and chronic inflammatory diseases. A disease-specific activation pattern was found. With the data presented here, a diagnostic tool available for clinical application could be developed in the future. Furthermore, the present work characterizes the role of the innate immune system in acute and chronic inflammatory diseases and describes the phenotypic changes of neutrophil granulocytes in sterile and pathogen-induced inflammatory processes.
