This thesis investigates Vitamin A homeostasis in patients with major depressive disorder (MDD) and in patients with schizophrenia (SZ). Contrary to many somatic disorders, parts of the pathophysiology and underlying molecular mechanisms in psychiatric disorders remain elusive. A wealth of research has identified retinoic acid (RA, the vitamin A metabolite mediating vitamin A’s biological effects) as a highly potent molecule that regulates several essential neurobiological mechanisms and which may thus play a role in psychiatric disorders. There is a striking overlap between RA-regulated mechanisms and the typically occurring alterations of these mechanisms in psychiatric disorders – including synaptic plasticity, neurotransmission and neuroinflammation. Several preclinical studies and some epidemiological evidence link a dysregulation in retinoid homeostasis to depression and schizophrenia. A comprehensive assessment of retinoid homeostasis in patients with MDD, however, has never been performed. The role of retinoids in schizophrenia is more established but the potential influence of commonly used antipsychotic medication on retinoid homeostasis has not previously been investigated. In two clinical observational trials, this dissertation project assessed several aspects of peripheral retinoid homeostasis in patients and healthy controls. In the RA-MDD study, comprising a cohort of 109 patients and controls, retinoid serum levels, the individual RA metabolism activity, and mRNA expression profiles of retinoid homeostasis-relevant genes were determined. In the RA-SZ study, the effects of the highly effective and widely used antipsychotic clozapine on RA catabolism was assessed. Retinoid serum levels and mRNA expression profiles were determined in patients with schizophrenia receiving clozapine medication, patients without clozapine medication, and healthy controls (N=24). Additionally, the effect of clozapine on RA catabolism was assessed in murine and human tissues, including brain tissue. Patients with MDD had higher retinol (ROL) serum levels and greater RA synthesis activity than healthy controls. Interestingly, MDD-associated alterations in retinoid homeostasis were gender specific. ROL levels differed only between male patients and controls, while RA synthesis only showed a significant difference between female patients and controls. Results from the RA-SZ study showed that clozapine strongly inhibits RA catabolism and that this is mirrored in correspondingly higher RA serum levels in patients receiving clozapine medication compared to patients without clozapine. Compared to healthy con-trols, serum RA levels of both patient groups were significantly lower. Taken together, this thesis delivers strong associative evidence of an altered retinoid homeostasis in depression and schizophrenia. The inhibitory effects of clozapine on RA catabolism and the respectively higher RA serum levels in patients with clozapine medication suggests that clozapine may, in part, act via regulation of the retinoid system. Both studies were the first to assess retinoid parameters in the respective patient cohorts and the comprehensive in vivo and in vitro assessments of retinoid homeostasis deliver valua-ble novel insights. A causal relationship between retinoid signaling and depression or schizophrenia cannot be inferred from these results. Nonetheless, the findings from this dissertation constitute a sound foundation on which (i) the putative pathophysiological contribution of a disrupted retinoid homeostasis in depression and (ii) the potential mediation of therapeutic effects of clozapine via the retinoid system can be explored further.
Die vorliegende Dissertationsschrift untersucht die Rolle von Vitamin A bei Patient:innen mit unipolarer depressiven Störung, sowie bei Patient:innen mit Schizophrenie. Im Gegensatz zu vielen somatischen Erkrankungen bleiben einige Aspekte der Pathophysiologie und den zugrunde liegenden molekularen Mechanismen bei psychiatrischen Erkrankungen schwer fassbar. Eine Fülle von Forschungsarbeiten beschreibt die Retinsäure – der biologisch aktivste Vitamin A Metabolit, welcher die physiologischen Effekte von Vitamin A vermittelt – als ein hochpotentes Molekül, das an der Regulierung von wesentlichen neurobiologischen Mechanismen zentral beteiligt ist und daher möglicherweise eine Rolle bei psychiatrischen Erkrankungen spielt. Es zeigt sich eine bemerkenswerte Überschneidung zwischen Retinsäure-regulierten Mechanismen und den typischerweise auftretenden, erkrankungsassoziierten Veränderungen dieser Mechanismen bei psychiatrischen Erkrankungen – einschließlich Veränderungen in der synaptischen Plastizität, Neurotransmission und Neuroinflammation. Entsprechend wird eine Störung der Retinoidhomöostase mit dem Auftreten von Depression und Schizophrenie in Verbindung gebracht. Eine umfassende Untersuchung der Retinoidhomöostase bei Patient:innen mit Depression wurde bisher jedoch nicht durchgeführt. Die Rolle von Retinoiden bei Schizophrenie wurde bereits etwas umfassender beschrieben. Ob und wie jedoch häufig verwendete Antipsychotika einen Einfluss auf das Retinoidsystem haben, ist bislang nicht untersucht. In zwei klinischen Beobachtungsstudien befasst sich die vorliegende Dissertationsschrift mit verschiedenen Aspekten der peripheren Retinoidhomöostase bei Patient:innen und gesunden Kontrollpersonen. In der RA-MDD-Studie, die eine Kohorte von 109 Patient:innen und Kontrollen umfasste, wurden Retinoid Serumspiegel, die individuelle Retinsäure Stoffwechselaktivität und mRNA Expressionsprofile von Retinoidhomöostase-relevanten Genen bestimmt. In der RA-SZ-Studie wurden die Auswirkungen des hochwirksamen und häufig eingesetzten Antipsychotikums Clozapin auf den Retinäurekatabolismus untersucht. Retinoidspiegel und mRNA Expressionsprofile wurden bei Patient:innen mit Schizophrenie, die eine Clozapin Medikation erhielten, bei Patienten ohne Clozapin Medikation und bei gesunden Kontrollen bestimmt (N = 24). Zusätzlich wurde die Wirkung von Clozapin auf den RA-Katabolismus in murinem und menschlichem Gewebe, einschließlich Gehirngewebe, untersucht. Bei Patient:innen mit Depression waren die Retinol Serumspiegel, sowie die Retinsäure Syntheseaktivität signifikant höher als bei Kontrollpersonen. Interessanterweise zeigte sich ein starker geschlechtsspezifischer Aspekt der Depressions-assoziierten Veränderungen im Retinoidsystem. So waren die Retinolspiegel nur zwischen männlichen Patienten und Kontrollpersonen signifikant unterschiedlich, während die Retinsäuresynthese sich nur zwischen weiblichen Patientinnen und Kontrollpersonen unterschied. Ergebnisse der RA-SZ Studie zeigten, dass Clozapin den Retinsäurekatabolismus stark hemmt. Dies spiegelt sich wider in entsprechend höheren Retinsäure Serumspiegeln bei Patient:innen, die Clozapine einnehmen, im Vergleich zu Patient:innen ohne Clozapin Medikation. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen waren die Retinsäure Serumspiegel bei Patient:innen signifikant niedriger. Die vorliegende Dissertation liefert deutliche Hinweise auf eine veränderte Retinoidhomöostase bei Depression und Schizophrenie. Die hemmende Wirkung von Clozapin auf den Retinsäurekatabolismus, sowie die entsprechend höheren Retinsäurespiegel, legen nahe, dass Clozapin möglicherweise über die Regulierung des Retinoidsystems wirkt. Die umfassenden Erhebungen verschiedener Parameter der Retinoidhomöostase bei Patient:innen und Kontrollpersonen liefern wertvolle, neue Erkenntnisse in den untersuchten Kohorten. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Retinoidsignaling und Depression oder Schizophrenie lässt sich aus diesen Ergebnissen jedoch nicht ableiten. Nichtsdestotrotz stellen die Ergebnisse dieser Dissertation eine solide Grundlage dar, auf der (i) der mutmaßliche pathophysiologische Beitrag einer gestörten Retinoidhomöostase bei Depressionen und (ii) die potenzielle Vermittlung therapeutischer Wirkungen von Clozapin über das Retinoidsystem weiter untersucht werden können.
