Fragestellung: Reduziert intranasales Esketamin, ergänzend zur Regelbehandlung, schwere depressive Symptome einhergehend mit akuter Suizidalität innerhalb von 24 Stunden und hält ein etwaiger Effekt mittelfristig an?
Methodik: Die hier analysierten Daten wurden im Rahmen einer doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie erhoben. Die betrachtete Subpopulation des Berliner Studienzentrums umfasst 12 Patient*innen mit schwerer depressiver Episode ohne psychotische Symptome (Diagnose nach Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Version 5 (DSM 5)) mit akuter Suizidalität. Patient*innen wurden zufällig der Esketamin- (n = 5) oder der Placebogruppe (n = 7) zugeordnet und erhielten über vier Wochen zwei Mal pro Woche die Studienmedikation: entweder 84 mg Esketamin oder Placebo intranasal. Beide Gruppen erhielten zusätzlich eine leitliniengerechte Regelbehandlung. Primärer Endpunkt dieser Arbeit ist die Reduktion depressiver Symptome 24 Stunden nach Erstgabe der Studienmedikation erfasst mittels Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Zweiter wesentlicher Endpunkt ist die Reduktion der Suizidalität nach 24 Stunden erfasst mittels Clinical Global Impression of Severity of Suicidality Revised (CGI-SS-R). Die statistische Auswertung erfolgt mittels Mann-Whitney-U-Test.
Ergebnisse: In der Esketamingruppe zeigt sich gegenüber der Placebogruppe eine größere Reduktion des MADRS-Scores nach 24 Stunden (Mittelwert [Standardabweichung]): Esketamingruppe Baseline-MADRS-Score 42,0 [6,4], 24-Stunden-MADRS-Score 25,8 [6,8], Placebogruppe Baseline-MADRS-Score 41,6 [6,9], 24-Stunden-MADRS-Score 33,6 [8,4]. Eine statistische Signifikanz liegt nicht vor (p = 0,194), jedoch zeichnet sich ein deutlicher Trend ab. Die Reduktion depressiver Symptome hält über die Behandlungsphase von 25 Tagen an, jedoch besteht hier ebenfalls kein statistisch signifikanter Effekt im Vergleich zur Placebogruppe. Für die CGI-SS-R-Scores zeigt sich nach 24 Stunden eine Reduktion von 4.0 [1.2] auf 2.6 [1.1] in der Esketamingruppe, in der Placebogruppe reduziert sich der Score von 3,7 [0,5] auf 3,1 [0,9]. Mit einem p-Wert von 0,465 ist dies nicht statistisch signifikant, jedoch ergibt sich ebenfalls ein Trend für einen Vorteil von Esketamin gegenüber Placebo. Häufige Nebenwirkung sind dissoziative Symptome, transiente Blutdruckanstiege, Schwindel und Übelkeit.
Diskussion: Die hier analysierten Daten des Berliner Studienzentrums deuten darauf hin, dass Esketamin gegenüber Placebo schwere depressive Symptome einhergehend mit Suizidalität innerhalb von 24 Stunden reduziert. Die in der Subgruppe erhobenen Daten weisen keine statistische Signifikanz auf, jedoch ergibt sich aus den Daten aller Studienzentren (n = 226) eine statistisch signifikante Reduktion depressiver Symptome. Für die Reduktion akuter Suizidalität lässt sich auch in der gesamten Studie nur ein Trend ohne statistische Signifikanz erkennen.
Objective: Does intranasal esketamine in addition to standard-of-care treatment reduce symptoms of major depression with suicidality within 24 hours of administration and, if so, does the effect persist?
Methods: The data this thesis is based on, were collected as part of a double-blind, placebo controlled, multicenter phase III clincial trial. The patient subgroup analysed here consists of 12 patients recruited at the Berlin study site. The patients presented with major depressive disorder without psychotic symptoms (diagnostic criteria according to Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Version 5 (DSM 5)) with suicidal thoughts with intent. Patients were randomised to esketamine (n = 5) or placebo (n = 7) and, over the course of four weeks, treated twice weekly with the study drug: intranasal esketamine (84 mg) or placebo. All patients received standard-of-care treatment in addition to the study drug. Primary endpoint of this thesis is the reduction of depressive symptoms 24 hours after first administration of the study drug. Depressive symptoms were assessed using the Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Key secondary endpoint is the reduction of suicidality after 24 hours assessed using the Clinical Global Impression of Severity of Suicidality Revised (CGI-SS-R) scale. For statistical analysis the Mann-Whitney-U-Test was applied.
Results: In the esketamine group, there is a greater reduction in MADRS scores after 24 hours compared to the placebo group (mean [standard deviation]): Esketamine group baseline-MADRS score 42,0 [6,4], 24-hour MADRS score 25,8 [6,8], placebo group baseline-MADRS score 41,6 [6,9], 24-hours MADRS score 33,6 [8,4]. The effect is not statistically significant (p = 0,194), but there is a clear trend. The reduction of MADRS scores persists over the course of the treatment phase, but again, there is no statistically significant difference between the esketamine and the placebo group. For the CGI-SS-R scores, there is a reduction from 4,0 [1,2] to 2,6 [1,1] in the esketamine group and from 3,7 [0,5] to 3,1 [0,9] in the placebo group. The effect is not statistically significant (p = 0,465), but there is trend favouring esketamine over placebo. The reduction in depressive symptoms is maintained until the end of the treatment phase at day 25, but again, there is no statistically significant difference between the two groups. Most common adverse effects were dissociation, a transient increase in blood pressure, dizziness and nausea.
Discussion: The data of the Berlin study site analaysed here indicates that esketamine compared to placebo reduces major depressive symptoms with suicidality within 24 hours. For the data presented, this effect is not statistically significant. However, the pooled data of all study sites (n = 226) demonstrates a statistically significant reduction of depressive symptoms. For severity of suicidality, the pooled data merely shows a trend without statistical significance.
