Magnetic resonance imaging (MRI) is one of the most commonly used clinical noninvasive and non-ionising diagnostic imaging modalities, providing exquisite anatomical details. The continuous technological advances and the introduction of exogenous contrast agents (CAs) enable diagnostic and therapeutic applications with excellent spatial resolution as well as additionally functional and metabolical information. Contrast agents for T1-weighted MRI contain paramagnetic metal ions with unpaired electrons and shorten the longitudinal and transversal relaxation time of protons in adjacent water molecules, producing hyperintense signals in T1-weighted MRI. Most T1 contrast agents in clinical use are based on the gadolinium ion, Gd (III). Despite the success of these gadolinium-based contrast agents (GBCAs), concerns about depositions of gadolinium, especially in patients with impaired renal function, stimulated research about the long-term safety of GBCAs and the interest in new CAs with further improved safety. As a biologically essential element with high importance in countless physiological processes, iron(III) is a promising candidate for Gd-free MRI contrast agents, since it provides with 5 unpaired electrons strong paramagnetism and is possibly safer for clinical applications in the long term. Previously we could demonstrate that iron (III) complex-based contrast agents (IBCAs), especially [Fe(tCDTA)], are promising alternatives for GBCAs for contrast enhanced, T1-weighted MR imaging. The goal of this project was to develop new IBCAs based on [Fe(tCDTA)]-with further improved properties for MRI. To this end, chelators for five new iron(III) complexes could be synthesised in two steps: first, the mono-anhydride of tCDTA was generated, which was coupled to amines in the second step. New IBCAs displaying higher relaxivity values and pH sensing responsive property as well as liver-targeting functional images. The new [Fe(tCDTA)] derivatives had similar stabilities in comparison to [Fe(tCDTA)]. The relaxivities of trans-1,4-diaminocyclohexane derivatives chelates were increased with increasing magnetic field strengths topping at 3.4 L·mmol-1·s-1 per iron and 6.8 L·mmol-1·s-1 per molecule for the trans-1,4-Diaminocyclohexane-tCDTA-Dimer and thus in the same range as GBCAs at 3 T. The [Fe(en-tCDTA)]+ complex exhibits pH-responsive relaxivity in the biology relevant pH range, particularly at weakly acidic pH values, which are typical for various cancers. The [Fe(4-ethoxyaniline-tCDTA)] was rapidly taken up by hepatobiliary system and excreted by the kidneys and the biliary system. Thus, [Fe(4-ethoxyaniline-tCDTA)] may be used as a liver-targeting MRI contrast agent.
Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist eine der am häufigsten verwendeten klinischen nicht-invasiven und nicht-ionisierenden diagnostischen Bildgebungsmodalitäten, die hervorragende anatomische Details liefert. Die kontinuierlichen technologischen Fortschritte und die Einführung von exogenen Kontrastmitteln (CA) ermöglichen diagnostische und therapeutische Anwendungen mit exzellenter räumlicher Auflösung sowie zusätzlichen funktionellen und metabolischen Informationen. Kontrastmittel für die T1-gewichtete MRT enthalten paramagnetische Metallionen mit ungepaarten Elektronen und verkürzen die longitudinale und transversale Relaxationszeit von Protonen in benachbarten Wassermolekülen, wodurch hyperintense Signale in der T1-gewichteten MRT entstehen. Die meisten T1-Kontrastmittel im klinischen Einsatz basieren auf dem Gadolinium-Ion, Gd(III). Trotz des Erfolgs dieser gadoliniumbasierten Kontrastmittel (GBCA) regten Bedenken über Ablagerungen von Gadolinium, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die Forschung über die Langzeitsicherheit von GBCA und das Interesse an neuen CA mit weiter verbesserter Sicherheit an. Als biologisch essentielles Element mit hoher Bedeutung in zahllosen physiologischen Prozessen ist Eisen(III) ein vielversprechender Kandidat für Gd-freie MRT-Kontrastmittel, da es mit 5 ungepaarten Elektronen starken Paramagnetismus bietet und möglicherweise langfristig sicherer für klinische Anwendungen ist. Bisher konnten wir zeigen, dass Eisen(III)-Komplex-basierte Kontrastmittel (IBCA), insbesondere [Fe(tCDTA)]-, vielversprechende Alternativen zu GBCAs für die kontrastverstärkte, T1-gewichtete MR-Bildgebung sind. Das Ziel dieser Arbeit war es, neue IBCA auf Basis von [Fe(tCDTA)]- mit weiter verbesserten Eigenschaften für die MRT zu entwickeln. Zu diesem Zweck konnten Chelatoren für fünf neue Eisen(III)-Komplexe in zwei Schritten synthetisiert werden: zunächst wurde das Monoanhydrid von tCDTA erzeugt, das im zweiten Schritt an Amine gekoppelt wurde. Die neuen IBCA zeigen höhere Relaxivitätswerte und eine auf den pH-Wert ansprechende Eigenschaft sowie eine auf die Leber gerichtete Funktion. Die neuen [Fe(tCDTA)]- Derivate hatten ähnliche Stabilitäten im Vergleich zu [Fe(tCDTA)]- Die Relaxivitäten der trans-1,4-Diaminocyclohexan-Derivat-Chelate nahmen mit zunehmender Magnetfeldstärke zu, wobei die Spitze bei 3,4 L·mmol-1·s-1 pro Eisen und 6,8 L·mmol-1·s-1 pro Molekül für das trans-1,4-Diaminocyclohexan-tCDTA-Dimer im gleichen Bereich wie GBCAs bei 3 T lag. Der [Fe(en-tCDTA)]+ Komplex zeigt eine pH-abhängige Relaxivität im biologisch relevanten pH-Bereich, insbesondere bei schwach sauren pH-Werten, wie sie für verschiedene Krebsarten typisch sind. Das [Fe(4-ethoxyanilin-tCDTA)] wurde schnell vom hepatobiliären System aufgenommen und über die Nieren und das biliäre System ausgeschieden. Somit kann [Fe(4-Ethoxyanilin-tCDTA)] als MRT-Kontrastmittel für die Leber verwendet werden.
