Understanding control mechanisms present in biological processes is crucial for the development of potential therapeutic applications, for instance cell reprogramming or drug target identification. Experimental approaches aimed at identifying possible control targets are usually costly and time-consuming. Mathematical modeling provides a formal framework to study biological systems and to predict potential successful candidate interventions. A common modeling framework is Boolean modeling, which stands out for its ability to capture the qualitative behavior of the system using coarse representations of the interactions between the components, overcoming the usual parametrization problem.
The main goal of this thesis is the study of the control problems present in biological systems and the development of efficient and complete approaches for control strategy identification. In particular, we aim at developing methods to identify sets of minimal controls that are able to induce the desired states in biological systems modeled by Boolean networks. With the goal of making our approaches attractive for application, we establish two key factors: efficiency and diversity. We want our approaches to be able to deal with state-of-the-art networks in a reasonable amount of time while providing as many different optimal control sets as possible. With these factors in mind, we developed two different approaches.
Our first method is based on value percolation, one of the most simple and efficient approaches to control strategy identification in Boolean networks. Percolation-based methods can be implemented efficiently but are limited and might miss many control strategies. Our approach introduces the use of trap spaces, regions of the state space closed under the dynamics. This allows us to increase the number of control strategies identified while still benefiting from an efficient implementation. Our second approach focuses on exhaustivity and flexibility. Based on model checking techniques, it allows us to identify all the minimal control strategies for a given target. This approach is also able to deal with more complex control problems, since it can handle any type of target. To overcome the higher computational costs associated with the comprehensiveness of the method, we also introduce several reduction techniques to improve its performance.
In the last chapter, we show the applicability of our approaches to different biological systems. We study the control strategies obtained for a network modeling the epithelial-to-mesenchymal transition, considering different control targets and types of interventions. We also explore the relevance of the intervention strategies identified in the biological context. Finally, we compare our approaches to other current control methods in different Boolean networks.
Das Verständnis von Kontrollmechanismen in biologischen Prozessen ist von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung potenzieller therapeutischer Anwendungen, z. B. die Reprogrammierung von Zellen oder die Identifizierung von Zielstrukturen für Medikamente. Experimentelle Ansätze zur Identifizierung möglicher Kontrollziele sind in der Regel kostspielig und zeitaufwändig. Die mathematische Modellierung bietet einen formalen Rahmen zur Untersuchung biologischer Systeme und zur Vorhersage potenziell erfolgreicher Interventionskandidaten. Ein etablierter Formalismus ist die boolesche Modellierung, die sich durch ihre Fähigkeit auszeichnet, das qualitative Verhalten des Systems mit Hilfe grober Darstellungen der Wechselwirkungen zwischen den Komponenten zu erfassen und so das übliche Parametrisierungsproblem zu überwinden.
Das Hauptziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der Kontrollprobleme in biologischen Systemen und die Entwicklung von effizienten und vollständigen Ansätzen zur Identifikation von Kontrollstrategien. Insbesondere geht es um die Entwicklung von Methoden zur Identifizierung von Mengen minimaler Steuerungen, die in der Lage sind, die gewünschten Zustände in biologischen, durch boolesche Netzwerke modellierten Systemen zu induzieren. Um unsere Ansätze für die Anwendung attraktiv zu machen, legen wir zwei Schlüsselfaktoren fest: Effizienz und Vielfalt. Unsere Methoden sollen in der Lage sein, biologische Netzwerke von aktuellem Interesse in angemessener Zeit zu bearbeiten und dabei so viele verschiedene optimale Kontrollsätze wie möglich bereitzustellen. Mit Blick auf diese Faktoren haben wir zwei verschiedene Ansätze entwickelt.
Unsere erste Methode basiert auf der Wertperkolation, einem der einfachsten und effizientesten Ansätze zur Berechnung von Steuerungen boolescher Netze. Auf Perkolation basierende Methoden können zwar effizient implementiert werden, lassen aber möglicherweise viele Kontrollstrategien außer Acht. Unser Ansatz führt die Verwendung von Trap-Spaces ein, d.h. Regionen des Zustandsraums, die unter der Dynamik abgeschlossen sind. Dadurch können wir die Anzahl der identifizierten Kontrollstrategien erhöhen und gleichzeitig von einer effizienten Implementierung profitieren. Unser zweiter Ansatz konzentriert sich auf Vollständigkeit und Flexibilität. Auf der Grundlage von Modellprüfungstechniken können wir alle minimalen Kontrollstrategien für ein bestimmtes Ziel identifizieren. Dieser Ansatz ist auch in der Lage, komplexere Steuerungsprobleme zu behandeln, da er mit jeder Art von Ziel umgehen kann. Um die mit der Vollständigkeit der Methode verbundenen höheren Rechenkosten zu überwinden, führen wir mehrere leistungsverbessernde Reduktionstechniken ein.
Im letzten Kapitel zeigen wir die Anwendbarkeit unserer Ansätze auf verschiedene biologische Systeme. Wir untersuchen die Kontrollstrategien, die wir für ein Netzwerk erhalten, das den Übergang von Epithel- zu Mesenchymzellen modelliert, wobei wir verschiedene Kontrollziele und Arten von Eingriffen berücksichtigen. Wir untersuchen auch die Relevanz der ermittelten Interventionsstrategien im biologischen Kontext. Schließlich vergleichen wir unsere Ansätze mit anderen aktuellen Kontrollmethoden angewandt auf verschiedene boolesche Netzwerke.
