Acute kidney injury (AKI) and chronic kidney disease (CKD) are worldwide common cause of death, strongly increases the risk of cardiovascular disease, and associated with a substantial economic burden. Severe AKI can progress to CKD. CKD is commonly the consequence of diabetes, high blood pressure, or glomerulonephritis, which initiate kidney injury that results in a period of months or years to inflammation, fibrosis, and ultimately to nephron loss. The initiation and progression of kidney fibrosis appear to involve a complex, so far incompletely characterized interaction between injured tubules, fibroblasts, pericytes, endothelial cells and inflammatory cells. During past years, novel drug targets such as the transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 6 (TRPC6) emerged, as it was associated with focal segmental glomerulosclerosis. However, the function of TRPC6 channel in kidney injury is still unknown. Moreover, the effectiveness a novel selective TRPC6 inhibitor (larixyl N-methylcarbamate, SH045) has not been studied in animal models of the human disease such as the ischemia reperfusion injury (IRI) or the unilateral urethra obstruction (UUO) model. We used Trpc6-/- mice and SH045 to evaluate short-term outcomes of ischemia reperfusion injury (IRI)-induced AKI. Our results demonstrated that neither Trpc6 deficiency nor pharmacological inhibition of TRPC6 influences the short-term outcomes in AKI. These findings improve the understanding of the role of TRPC6 in acute kidney damage. We also used the inbred New Zealand Obese (NZO) mouse strain better mimicking human metabolic syndrome and CKD pathophysiology to model subchronic kidney injury. This type of kidney injury was induced by unilateral urethra obstruction (UUO). As opposed to AKI, SH045 ameliorated renal inflammation and fibrogenesis in UUO mouse model. The renal expression of the pro-fibrotic markers and chemokines were markedly decreased by SH045 treatment. Furthermore, renal immune cells infiltration and tubulointerstitial fibrosis were decreased in SH045 treated NZO-UUO mice. We conclude that TRPC6 pharmacological inhibition (SH045) is a promising antifibrotic strategy to treat progressive tubulo-interstitial fibrosis.
Akute Nierenschädigung (AKI) and chronische Nierenerkrankung (CKD) sind weltweit eine häufige Todesursache, erhöhen das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen stark und sind mit einer erheblichen wirtschaftlichen Belastung verbunden. Eine schwere AKI kann zu einer CNI führen. CKD ist in der Regel die Folge von Diabetes, Bluthochdruck oder Glomerulonephritis, die eine Nierenschädigung auslösen, die über Monate oder Jahre hinweg zu Entzündungen, Fibrose und schließlich zum Verlust von Nephronen führt. Der Anfang und Fortschreiten der Nierenfibrose scheint eine komplexe, bisher unvollständig charakterisierte Wechselwirkung zwischen verletzten Tubuli, Fibroblasten, Perizyten, Endothelzellen und Entzündungszellen zu sein. In den vergangenen Jahren wurden neue Wirkstoffziele wie der transiente Rezeptorpotential-Kationenkanal, Unterfamilie C, Mitglied 6 (TRPC6) entdeckt, der mit fokalen segmentalen Glomerulosklerose assoziiert wurde. Die Funktion des TRPC6-Kanals bei Nierenverletzungen ist jedoch noch unbekannt. Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit eines neuartigen selektiven TRPC6-Inhibitors (Larixyl-N-Methylcarbamat, SH045) in Tiermodellen der menschlichen Erkrankung, wie der Ischämie-Reperfusionsverletzung (IRI) oder dem Modell der einseitigen Harnröhrenobstruktion (UUO), nicht untersucht. Wir verwendeten Trpc6-/- Mäuse und SH045, um kurzfristige Folgen durch Ischämie-Reperfusionsverletzung (IRI)-induzierte AKI festzustellen. Unsere Ergebnisse zeigten, dass weder TRPC6-Mangel noch pharmakologische Hemmung von TRPC6 die kurzfristigen Folgen der AKI beeinflussen. Diese Ergebnisse verbessern das Verständnis der Rolle von TRPC6 bei akuten Nierenschäden. In der UUO-Studie verwendeten wir den neuseeländischen fettleibigen (NZO) Mausstamm, der das humane metabolische Syndrom und die CKD-Pathophysiologie besser imitiert. Im Gegensatz zu AKI verbesserte SH045 die Nierenentzündung und Fibrogenese im UUO-Mausmodell. Die renale Expression von pro-fibrotischen Markern und Chemokine wurde durch die SH045-Behandlung deutlich verringert. Darüber hinaus waren die Infiltration von renalen Immunzellen und die tubulointerstitielle Fibrose bei den mit SH045 behandelten NZO-UUO-Mäusen verringert. Wir schließen daraus, dass die pharmakologische Hemmung von TRPC6 (SH045) eine vielversprechende antifibrotische Strategie zur Behandlung der progressiven tubulo-interstitiellen Fibrose darstellt.
