Kognitive Dysfunktionen, wie das postoperative Delir (POD) oder das postoperative kognitive Defizit (POCD), können nach operativen Eingriffen auftreten und stellen durch die stetig ansteigende Zahl an Operationen eine immer größer werdende Belastung für unser Gesundheitssystem dar. Es existieren verschiedene Hypothesen zur Ätiologie. Die Neuroinflammationshypothese besagt, dass POD und POCD die Folgen einer durch den perioperativen Stress induzierten Neuroinflammation sind. Dieser Zusammenhang wurde sowohl experimentell als auch klinisch gezeigt. Aufgrund der komplexen molekularen Mechanismen hinter POD/POCD ist eine pharmakologische Therapie jedoch schwierig. Ein vielversprechendes Medikament zur Prävention von kognitiven Dysfunktionen ist der α2-Adrenozeptor (α2-AR)-Agonist Dexmedetomidin (DEX), der zudem organprotektive und anti-inflammatorische Eigenschaften besitzt. Die genauen protektiven Mechanismen dieses Medikaments sind jedoch nicht vollends verstanden. Daher wurde in dieser Arbeit ein Tiermodell einer systemischen Inflammation genutzt, um die Wirkmechanismen einer präventiven DEX-Gabe zu untersuchen. Dazu wurde adulten männlichen Wistar-Ratten Lipopolysaccharid (LPS) intraperitoneal (i.p.) injiziert, um eine systemische Inflammation zu erzeugen und das Kontrollvehikel Natriumchlorid (NaCl) oder das Medikament DEX präventiv vor der LPS-Injektion appliziert, um die Wirkweise von DEX zu untersuchen. Das Medikament DEX wurde hinsichtlich seines Einflusses auf die zellulären Prozesse der Autophagie, Apoptose und des cholinergen anti-inflammatorischen Reflexes erforscht sowie hinsichtlich der posttranskriptionalen Regulation durch microRNAs (miRNAs), welche die Autophagie, Apoptose und Inflammation modulieren. Dazu wurden die Milz als größtes lymphatisches Organ sowie das Gehirn (Cortex und Hippocampus) zu drei unterschiedlichen Zeitpunkten (6 h, 24 h und 7 d) untersucht, indem miRNA-Analysen mittels Real-Time-PCR sowie Proteinanalysen mittels Western Blot und Aktivitätsassays mittels Fluoreszenzspektroskopie durchgeführt wurden. DEX konnte die LPS-induzierten Störungen des autophagischen Flusses in der Milz beheben sowie den Apoptose-Marker cleaved Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) in der Milz abschwächen. Zusätzlich war DEX in der Lage, die LPS-induzierten Veränderungen der miRNA-Expression in der Milz sowie im Hippocampus zu verhindern bzw. abzuschwächen und modulierte außerdem auch unabhängig von LPS die miRNA-Expression in der Milz, im Cortex und im Post FormaleHippocampus. Zudem wurde sowohl durch LPS als auch durch DEX die Acetylcholin (ACh)-Expression sowie die Acetylcholinesterase (AChE)-Aktivität in der Milz, im Cortex und im Hippocampus verändert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die protektiven Mechanismen von DEX durch die Wiederherstellung der Autophagie vermittelt werden und eine posttranskriptionale Regulation durch miRNAs und das cholinerge System eine essenzielle Rolle dabei spielen.
Cognitive dysfunctions, such as postoperative delirium (POD) or postoperative cognitive deficit (POCD), might follow surgical procedures and represent an ever-increasing burden for our health care system due to the constantly rising number of surgeries. Several hypotheses regarding the etiology exist. The neuroinflammation hypothesis states that POD and POCD are the result of neuroinflammation induced by perioperative stress. This link has been demonstrated both experimentally and clinically. Due to the complex molecular mechanisms behind POD/POCD pharmacological therapy is difficult. One promising drug for the prevention of cognitive dysfunction is the α2-adrenoceptor (α2-AR) agonist dexmedetomidine (DEX), which also has organ-protective and anti-inflammatory properties. However, the exact protective mechanisms of this drug are not fully understood. Therefore, in the present study, an animal model of a systemic inflammation was used to investigate the mechanisms of action of a preventive DEX administration. For this purpose, adult male Wistar rats were injected lipopolysaccharide (LPS) intraperitoneally (i.p.) to induce a systemic inflammation. In addition, the control vehicle sodium chloride (NaCl) or the drug DEX was applied preemptively before the LPS injection to investigate the mode of action of DEX. The drug DEX was investigated in terms of its influence on the cellular processes of autophagy, apoptosis, and the cholinergic anti-inflammatory reflex, and in term of posttranscriptional regulation by microRNAs (miRNAs) modulating autophagy, apoptosis, and inflammation. For this purpose, the spleen as the largest lymphoid organ and the brain (cortex and hippocampus) were examined at three different time points (6 h, 24 h, and 7 d) by performing miRNA analyses using real-time PCR and protein analyses using Western blot as well as activity assays using fluorescence spectroscopy. DEX was able to reverse the LPS-induced disruption of the autophagic flux in the spleen as well as to attenuate the apoptosis marker cleaved poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) in the spleen. Moreover, DEX was able to prevent or attenuate the LPS-induced changes in miRNA expression in the spleen and hippocampus and also modulated miRNA expression in the spleen, cortex, and hippocampus independently of LPS. Furthermore, both LPS and DEX altered acetylcholine (ACh) expression and acetylcholinesterase (AChE) activity in the spleen, cortex, and hippocampus. These results suggest that the protective mechanisms of DEX are mediated by restoring autophagy and that posttranscriptional regulation by miRNAs as well as molecules of the cholinergic system play an essential role in this process.
