Background: Idiopathic Parkinson's disease (IPS) is a neurodegenerative disorder with progressive damage to dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta. The resulting dopamine deficiency is thought to be responsible for the cardinal signs of the disease (akinesia, rigor, and tremor). Levodopa (LD), a precursor of dopamine, is the most effective drug for symptomatic control of IPS. However, longterm administration is complicated by motor fluctuations and potentially LD doselimiting levodopa-induced dyskinesia (LID). Recent studies suggest an association between LID and cortical gamma oscillations ("finely-tuned gamma", FTG). The aim of this work is (1) to investigate the relationship between LID and FTG in the 6- hydroxydopamine (6-OHDA) IPS model in freely moving rats, and (2) to identify novel biomarkers for adaptive deep brain stimulation in IPS. Methods: LID was elicited in parkinsonian rats by daily administration of LD over a three-week period. Primary motor cortex (M1) electrocorticograms (ECoG) were wirelessly recorded before and during the daily LD treatments and behavior was videotaped. The extent of LID was quantified using the Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) and correlated with the results of electrophysiological analysis. The effect of antagonizing D1 and D2 dopamine receptors was examined via administration of halobenzazepine and raclopride. Based on the M1 ECoG data, a generalized linear model (GLM) for LID detection was constructed and evaluated. The extent of dopaminergic neurodegeneration was quantified by immunohistochemical tyrosine hydroxalse (TH) staining after the end of the experiment. Results: Following 6-OHDA injections the animals exhibited hemiakinesia and LDsuppressible cortical beta-oscillations. Repeated LD administration resulted in progressive LID and the formation of FTG reaching a plateau after the fourth LD injection. In contrast, the spectral centroid of the gamma band increased with each LD administration. Both HALO and RACLO resulted in incomplete LID and FTG suppression. The fraction of longest gamma bursts derived by gamma burst analysis showed the highest correlation with AIMS scores. The GLM generated from the individual parameters was able to predict AIMS scores with a ROC-AUC of up to 0.97. Conclusion: There is a strong correlation between LID and cortical FTG. This work indicates that FTG-based biomarkers are promising candidates for further evaluation in the context of adaptive THS.
Hintergrund: Das idiopathische Parkinson Syndrom (IPS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, bei der es zu einer fortschreitenden Sch digung von dopaminergen Neuronen der Substantia nigra pars compacta kommt. Der resultierende Dopamin- Mangel wird für die Kardinalsymptome der Erkrankung (Akinese, Rigor und Tremor) verantwortlich gemacht. Levodopa (LD), eine Vorläufersubstanz des Dopamins, ist das wirksamste Medikament zur symptomatischen Therapie des IPS. Eine Langzeitbehandlung führt jedoch häufig zu Komplikationen, insbesondere zu LD-induzierten Dyskinesien (LID). Neue Studien weisen auf eine Assoziation zwischen LID und umschriebenen kortikalen Gamma-Oszillationen („finely-tuned Gamma“, FTG) hin. Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung des Zusammenhanges zwischen LID und FTG im 6-Hydroxydopamin Modell (6-OHDA) der sich frei bewegenden Ratte, sowie die Identifikation neuer Biomarker für die adaptive tiefe Hirnstimulation (aTHS) bei IPS. Methodik: Im unilateralen 6-OHDA Modell des IPS der Ratte wurde durch tägliche Gabe von LD über einen Zeitraum von drei Wochen LID hervorgerufen. Elektrokortikogramme (ECoG) des primären Motorkortex (M1) wurden jeweils vor und nach LD-Gabe kabellos von den sich frei bewegenden Tieren aufgezeichnet und analysiert. Zusätzlich wurde das Verhalten videographiert. Das Ausmaß der LID wurde anhand der Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) quantifiziert und mit den Ergebnissen der elektrophysiologischen Analyse korreliert. Der Effekt einer D1- vs. D2-Rezeptorblockade wurde mittels Gabe von Halobenzazepin (HALO) und Racloprid (RACLO) untersucht. Auf Basis der M1-ECoG-Daten wurde ein generalisiertes lineares Modell (GLM) zur LID-Detektion erstellt und evaluiert. Das Ausmaß der dopaminergen Neurodegeneration wurde nach Versuchsende mittels immunhistochemischer Tyrosinhydroxylase(TH)-Färbung quantifiziert. Ergebnisse: Die Versuchstiere entwickelten nach 6-OHDA-Injektion eine Hemiakinese sowie durch LD supprimierbare kortikale Beta-Oszillationen. Wiederholte LD-Gaben führten zu progredienten LID und der Ausbildung von FTG mit Erreichen eines Plateaus nach der vierten LD-Injektion. Der spektrale Zentroid des Gamma- Bandes hingegen stieg mit jeder LD-Gabe an. Sowohl HALO als auch RACLO führten zu einer unvollständigen LID- und FTG-Suppression. Der im Rahmen einer Gamma- Burst-Analyse errechnete prozentuale Anteil der längsten Bursts wies die höchste Korrelation mit den AIMS-Werten auf. Das aus den Einzelparametern erstellte GLM konnte AIMS-Werte mit einer ROC-AUC von bis zu 0.97 prädizieren. Schlussfolgerung: Diese Arbeit zeigt einen engen Zusammenhang zwischen LID und kortikalen FTG. Die hier identifizierten FTG-basierten Biomarker sollten im Rahmen der aTHS weiter evaluiert werden.
