Introduction: Many congenital heart defects and degenerative valve diseases require replacement of heart valves in children and young adults. Transcatheter xenografts degenerate over time. Tissue engineering might overcome this limitation by providing heart valves with the ability for self-repair. In a European consortium, a transcatheter decellularized tissue engineered heart valve (dTEHV) was developed. A first prototype showed progressive regurgitation after 6 months due to a suboptimal design. A new geometry was developed using computational fluid dynamics (CFD) simulations leading to a second generation of dTEHV. Methodology: dTEHV based on vascular derived cells on a polymeric scaffold and a nitinol stent were transvenously implanted in 18 sheep. Valve functionality was assessed via MRI, CT and intracardiac echocardiography for one year. Regurgitation fraction > 30 % in MRI was set to be the premature study endpoint. Histology was performed on the explanted valves to assess cells and tissue composition. Results: After the first implantations, the manufacturing protocol for valve production was adapted leading to a stable design of dTEHV of which ten valves were implanted. nine out of ten animals then reached the set follow-up time of 52 weeks, one animal had to be euthanized after 24 weeks due to regurgitation fraction exceeding 30% via MRI measurements. Pressure measurements showed no elevated pressure differences between right ventricle and pulmonary artery indicating good opening function. No elevated pressure gradients were detected by ICE throughout the complete follow-up. After implantation eight animals showed no and only two animals mild insufficiency in ICE. Valve functionality was generally good during follow-up. Median regurgitation fraction by MRI was 9 % after implantation and 14,2 % after 52 weeks. At explantation, one animal showed no, six mild and only two animals moderate insufficiency in ICE. No severe insufficiencies were detected. Histological analyses showed complete engraftment of the dTEHV, endothelialization of leaflets and graft wall, very few scaffold remnants were visible. Leaflets consisted mainly of collagenous tissue, no elastic fibers were found. Adaptive leaflet remodeling was visible in all animals. No fusion between leaflet and graft wall was found. Conclusion: The improved design geometry developed using CFD-simulations resulted in very good valve functionality of the implanted dTEHV over a period of 52 weeks. Failing mechanisms of the first generation of dTEHV were largely overcome. However, sufficient in-vivo functionality needs to be proven over an even longer period of time.
Einleitung: Viele angeborene Herzfehler und degenerative Herzklappenerkrankungen erfordern einen Herzklappenersatz bei jungen Erwachsenen und Kindern. Degeneration kathetergesteuert implantierter Xenografts limiert deren Haltbarkeit. Tissue Engineering könnte diese Limitation überwinden indem es Herzklappen die Fähigkeit zur Regenration gibt. In einem europäischen Konsortium wurde eine dezellularisierte, tissue engineerte Herzklappe (dTEHV) entwickelt. Ein erster Prototyp zeigte aufgrund eines suboptimalen Klappendesigns progrediente Regurgitationen nach 6 Monaten. Mithilfe von computational fluid dynamics (CFD)-Simulationen wurde eine neue Klappengeometrie für eine zweite Generation von dTEHV entworfen. Methoden: dTEHV basierend auf Gefäßzellen, einem Polymerscaffold und einem Nitinolstent wurden transvenös in 18 Schafe implantiert. Mittels MRT, CT und intrakardialem Ultraschall (ICE) wurde die Klappenfunktionalität für ein Jahr beurteilt, als vorzeitiger Studienendpunkt wurde eine Regurgitationsfraktion (RF) > 30% im MRT festgelegt. Die explantierten dTEHV wurden histologisch auf Zellen und Gewebezusammensetzung untersucht. Ergebnisse: Nach den ersten Implantationen wurde das Herstellungsprotokoll der Klappen angepasst und ein stabiles Design der dTEHV entwickelt. Hiervon wurden zehn Klappen implantiert. Neun von zehn Klappen erreichten die vorgegebene Follow-up-Zeit von einem Jahr, ein Tier musste bei einer RF > 30% vorzeitig euthanasiert werden. Druckmessungen zeigten keine erhöhten Druckdifferenzen zwischen rechtem Ventrikel und Pulomalarterie, was für eine gute Öffnungsfunktion spricht. Im ICE wurden keine erhöhten Druckgradienten während des gesamtem Follow-ups festgestellt. Nach Implantation zeigten acht Tiere keine und zwei eine milde Insuffizienz im ICE. Die Klappenfunktionalität war insgesamt gut, die mediane RF im MRT betrug 9 % nach Implantation und 14,2 % nach 52 Wochen. Bei Explantation zeigte ein Tier keine, sechs Tiere eine milde und zwei Tiere eine moderate Insuffizienz im ICE, keine schweren Insuffizienzen wurden festgestellt. Histologisch konnte ein komplettes Anwachsen der implantierten dTEHV und eine vollständige Re-Endothelialisierung gesichert werden, minimale Scaffoldreste waren teilweise noch erkennbar. Die Klappensegel bestanden aus Kollagenfasern, Elastin konnte nicht nachgewiesen werden. Alle explantierten dTEHV wiesen ein adaptives Remodeling auf, eine Fusion zwischen Klappensegel und Transplantatwand bestand nicht. Schlussfolgerung: Die mithilfe von CFD-Simulationen verbesserte Geometrie führte zu sehr guter Klappenfunktionalität der implantierten dTEHV über ein Jahr. Mechanismen, die zum funktionellen Versagen der ersten Generation von dTEHV führten, konnten weitestgehend überwunden werden. In-vivo Funktionalität sollte jedoch über einen noch längeren Zeitraum erprobt und nachgewiesen werden.
