Microglia express Toll-like receptors (TLRs) that sense pathogen- and host-derived factors, including single-stranded RNA molecule. In the brain, let-7 microRNA (miRNA) family members are abundantly expressed, where some have recently been shown to serve as TLR7 ligands. Here, we investigated whether let-7 miRNA family members differentially control microglia, the immune cells of the brain, biology in health and disease. We found that a subset of let-7 miRNA family members function as signaling molecules to induce microglial release of inflammatory cytokines, modulate antigen presentation, and regulate cell migration in a TLR7-dependent manner. The capability of the let-7 miRNAs to control microglial function is sequence-specific, mapping to a let-7 UUGU motif. In human and murine glioma, let-7 miRNAs are differentially expressed and reduce murine GL261 glioma growth in the same sequence-specific fashion through microglial TLR7. Taken together, these data establish let-7 miRNAs as key TLR7 signaling activators that serve to regulate the diverse functions of microglia in health and glioma.
Mikroglia exprimieren Toll-like-Rezeptoren (TLRs), welche exogene und endogene Faktoren, einschließlich einzelsträngige RNA, binden. Im Gehirn werden Mitglieder der let-7 microRNA (miRNA)-Familie, von denen kürzlich gezeigt wurde, dass einige als Liganden für TLR7 dienen, stark exprimiert. Im Rahmen dieser Arbeit untersuchte ich, ob Mitglieder der let-7 miRNA-Familie die Funktion der Mikroglia, der Immunzelle des Gehirns unter physiologischen und pathologischen Bedingungen unterschiedlich beeinflussen. Ich wies nach, dass einige, spezifische Mitglieder der let-7 -miRNA-Familie als Signalmoleküle wirken können, und dabei verschiedene Funktionen der Mikroglia wie die Freisetzung entzündlicher Zytokine, Antigenpräsentation und Zellmigration abhängig von TLR7 modulieren. Die Fähigkeit der ausgewählter let-7 -miRNAs, die mikrogliale Funktion zu regulieren, ist sequenzspezifisch und erfordert mindestens das Sequenzmotiv UUGU. In humanem und murinem Glioblastom/ Gliom werden let-7 -miRNAs unterschiedlich stark exprimiert Als extrazelluläre Signalmoleküle inhibieren sie das Wachstum des Tumors im murinen GL261 Modell abhängig von der miRNA Sequenz und Mikroglia TLR7 exprimieren. Zusammengefasst etablieren die vorliegenden Daten let-7 -miRNAs als TLR7 -Signalaktivatoren, die verschiedene Funktionen von Mikroglia sowohl unter physiologischen Bedingungen als auch beim Gliom regulieren.
