Fibrinogen and factor XIII are primarily known for their functional role in the process of coagulation. They contribute to the formation of stable fibrin clots, which are essential for proper function of the haemostatic system. Fibrinogen synthesis and factor XIII functionality are influenced by genetic factors. For example, the β-fibrinogen (FGB) variant rs1800790 G>A is related to a stronger increase of fibrinogen levels during inflammation. The factor XIII A-subunit (F13A) variant Val34Leu influences the activation kinetic of factor XIII and results in altered fibrin clot structure in dependency of fibrinogen levels. Furthermore, it could be shown that FGB rs1800790 G>A and α-fibrinogen (FGA) Thr312Ala rs6050 influence inflammation interactively with F13A Val34Leu. It was hypothesized that those genotype constellations predisposing for dense fibrin clot structures (FGB rs1800790 A carriage & F13A 34Val/Val) are related to reduced, and those predisposing for loose fibrin clots (FGA 312Ala carriage & F13A 34Val/Val) to increased inflammatory activity. In this study we tested in a cohort of patients suffering from rheumatoid arthritis (RA) if the variants FGA rs2070006 G>A and FGA rs2070016 T>C in combination with F13A Val34Leu influence inflammatory activity. This activity is measured by C-reactive protein (CRP) levels, clinical disease activity score (DAS) of 28 joints and morning stiffness, which is a feature typically found in RA patients. Both FGA variants are not in strong linkage dysequilibrium with FGA Thr312Ala and are known to influence fibrinogen levels. In agreement with the hypothetical model, we found for FGA rs2070006 G>A and F13A Val34Leu an interplay with respect to CRP levels comparable to that found for FGA rs6050 Thr312Ala. Surprisingly, for FGA rs2070016 T>C associations with lower CRP levels were found that seemed to be independent from F13A Val34Leu genotype. However, this variant FGA rs2070016 T>C in F13A 34Val/Val patients was associated with reduced clinical disease activity, a finding, which would corroborate the hypothesis. Finally, FGA rs2070016 T>C exhibited a trend for shortened morning stiffness. In conclusion, the findings of these analyses are in part in agreement with the hypothesis to be tested. The independency of the relation between FGA rs2070016 T>C on CRP levels from F13A Val34Leu genotype as well as the interesting connection with clinical disease activity should be addressed in further studies.
Fibrinogen und Faktor XIII werden in erster Linie mit der Hämostase in Verbindung gebracht. Sie sind für die Generierung stabiler Fibringerinnsel und damit eine effektive Blutungsstillung verantwortlich. Sowohl die Fibrinogensynthese als auch die Funktionalität des Faktor XIII unterliegen genetischen Einflüssen. Beispielsweise ist die β-Fibrinogen (FGB) Variante rs1800790 G>A mit einem starken Anstieg der Fibrinogenkonzentration bei Entzündungsreaktionen verbunden. Die Variante Val34Leu der Faktor XIII A-Untereinheit (F13A) beeinflusst die Aktivierungskinetik vom Faktor XIII und damit in Abhängigkeit von der Fibrinogenkonzentration die Fibringerinnselstruktur. Außerdem konnte gezeigt werden das FGB rs1800790 G>A und α-Fibrinogen (FGA) Thr312Ala rs6050 gemeinsam mit F13A Val34Leu Entzündungsprozesse beeinflussen. In einem hypothetischen Modell wurde angenommen, dass diejenigen Genotypkonstellationen, die für dichte Fibringerinnsel prädisponieren (FGB rs1800790 A Träger & F13A 34Val/Val) mit einer verminderten und diejenigen, die für lockerere Fibringerinnsel prädisponieren (FGA 312Ala Träger & F13A 34Val/Val) mit einer gesteigerten Entzündungsaktivität verbunden sind. In dieser Arbeit wurde in einer Kohorte von Patienten mit Rheumatoider Arthritis untersucht, ob die Varianten FGA rs2070006 G>A und FGA rs2070016 T>C in Kombination mit F13A Val34Leu die entzündliche Aktivität beeinflussen. Als Marker der entzündlichen beziehungsweise Krankheitsaktivität wurden die Konzentration des C-reaktiven Proteins (CRP), der klinische Disease Activity Score (DAS) aus 28 Gelenken und die Morgensteifigkeit verwendet. Beide FGA Varianten stehen nicht in einem starken Kopplungsungleichgewicht mit FGA Thr312Ala und wurden als Einflussfaktoren der Fibrinogenkonzentration beschrieben. In Übereinstimmung mit der oben beschriebenen Hypothese, konnte für FGA rs2070006 G>A und F13A Val34Leu ein Effekt auf die CRP-Konzentration nachgewiesen werden, der mit dem früher für FGA Thr312Ala beschriebenen vergleichbar ist. Überraschenderweise zeigte sich für FGA rs2070016 T>C eine Beziehung zu niedrigeren CRP-Konzentrationen, die unabhängig vom F13A Val34Leu Genotyp zu sein scheint. Jedoch konnte für diese Variante FGA rs2070016 T>C bei F13A 34Val/Val Patienten zusätzlich eine Assoziation mit niedriger klinischer Krankheitsaktivität gefunden werden, was das hypothetische Modell zu unterstützen scheint. Außerdem zeigt sich für FGA rs2070016 T>C ein statistischer Trend für eine verkürzte Morgensteifigkeit. Zusammengefasst bestätigen die Untersuchungen das hypothetische Modell zum Teil. Die Unabhängigkeit der Beziehung zwischen FGA rs2070016 T>C und CRP-Konzentration vom F13A Val34Leu Genotyp sowie die Beziehungen zu klinischen Endpunkten wie dem DAS28 und der Morgensteifigkeit könnten in weiteren Studien untersucht werden.
