Die schwere Sepsis und der septische Schock stellen schwere Verlaufsformen einer systemischen Infektion dar. Im Rahmen der adaptiven Immunantwort kommt es häufig zur Dysregulation pro- und anti-inflammatorischer Prozesse. Hierbei können Mikrozirkulationsstörungen und ein Multiorganversagen auftreten, was mit einer hohen Sterblichkeitsrate einhergeht. Der typische klinische Verlauf beginnt mit einer hyper-inflammatorischen Frühphase, die – vermutlich durch anti-inflammatorische Kompensationsmechanismen – in eine hypo-inflammatorische Spätphase übergehen kann. Die prolongierte Hypoinflammation ist mit einem Verlust der zellulären und humoralen angeborenen und adaptiven Immunantwort verbunden. Es resultiert eine „sepsis-assoziierte Immunsuppression“ mit erhöhter Suszeptibilität für sekundäre, nosokomiale und opportunistische Infektionen, welche wiederum mit erhöhter Mortalität assoziiert sind. Die vorliegende Arbeit untersucht den Einfluss von GM-CSF auf die Entwicklung sekundärer Infektionen bei Patienten mit sepsis-assoziierter Immunsuppression. Es wurde eine retrospektive Analyse der prospektiven randomisierten multizentrischen Doppelblind-Studie von Meisel und Schefold et al. (2009) durchgeführt. Im Rahmen der Studie erhielt ein Kollektiv von 38 Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock und sepsis-assoziierter Immunsuppression neben der leitliniengerechten intensivmedizinischen Standardtherapie subkutan 4 µg/kg KG GM-CSF oder Placebo (0,9 % NaCl-Lösung) für acht Tage. Bei fehlender Rekonvaleszenz der monozytären Immunkompetenz (definiert als < 15000 mHLA-DR Moleküle/Zelle an Tag 5) wurde die GM-CSF-Dosis an Tag 6-8 auf 8µg/kg KG erhöht. Ziel und primärer Endpunkt war die Wiederherstellung der monozytären Immunkompetenz. Unter Intervention mit GM-CSF zeigten sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Anzahl, Art und des Erregerspektrums der sekundären nosokomialen Infektionen. Die Verumgruppe wies hinsichtlich der zeitlichen Verteilung eine geringere Sekundärinfektrate während des Interventionszeitraumes (V1-V9) auf (p = 0,04). Zusätzlich traten urogenitale, gastrointestinale und dermale Sekundärinfekte verzögert auf. Ein nicht statistisch signifikant verlängertes infekt-freies Intervall innerhalb der ersten 28 Tage ab Studieneinschluss sowie temporär zwischen später auftretenden Sekundärinfekten wurde beobachtet. Die antimikrobielle Therapie der Primär- und Sekundärinfektionen unterschied sich zwischen den Studiengruppen bezüglich der Auswahl und Applikationsdauer der eingesetzten Antiinfektiva nicht. Zusammenfassend ließen sich in der vorliegenden Studie unter GM-CSF keine signifikante Reduktion sekundärer Infektionen und kein signifikanter Einfluss auf die antimikrobielle Therapie nachweisen. Zu beobachten war, dass Sekundärinfekte in der Interventionsgruppe mit geringerer Anzahl/Rate im Interventionszeitraum sowie über den Verlauf temporär verzögert auftraten, was ein infekt-präventives Potential von GM-CSF vermuten lässt. Weiterführende größere Untersuchungen sollten durchgeführt werden, um eine Reproduzierbarkeit dieser Ergebnisse und einen etwaigen Effekt der Intervention auf klinische Endpunkte bei schwerer Sepsis/septischem Schock mit sepsis-assoziierter Immunsuppression zu überprüfen.
Sepsis and septic shock are the worst progressive form of an infection and rest upon dysregulation of overwhelming pro- and anti-inflammatory processes. This may result in tissue damages, microcirculatory disorders, and/or multiple-organ failure with high mortality rates. The course of disease is often characterized by an initial systemic (hyper-) inflammatory response syndrome (SIRS) followed by a subsequent compensatory anti-inflammatory response syndrome with a loss of innate and adaptive immune system. In sepsis-associated immunosuppression, the susceptibility for secondary, nosocomial and opportunistic infections is increased. The present thesis investigates how GM-CSF influences the progress, reconvalescence and course of disease of secondary infections/antimicrobial therapy in patients with severe sepsis/shock and sepsis-associated immunosuppression. Therefore, a retrospective analysis of patients’ charts of the prospective double-blind, randomized multicentre study performed by Meisel and Schefold et al. (2009) was performed, in which 38 patients with sepsis and/or without septic shock and sepsis-associated immunosuppression received GM-CSF in a dose of 4 µg/kg body weight or placebo (0,9 % NaCl-solution) subcutaneously for 8 days in addition to the standard guideline therapy. The dose of GM-CSF was increased to 8 µg/kg body weight in cases of < 15000 mHLA-DR molecules/cell at day five. The primary endpoint of trial was restoration of monocytic immunocapacity in septic patients with sepsis-associated immunosuppression. Between the study groups, there were no significant changes related to frequency and types of secondary nosocomial infections and their pathogens. However, a significantly reduced rate of infections was noted during the intervention period compared to after GM-CSF therapy in the GM-CSF group (p = 0.04). Moreover, a longer infection-free interval regarding secondary infections in the first 28 days after enrollment and a delayed occurrence of urogenital, gastrointestinal and dermal infections were observed in the GM-CSF group when compared to control group. The study groups did not differ in regard to time of antimicrobial therapy or applied anti-infectious agents. In summary, secondary infections did not differ in intervention vs. control group. Regarding the temporal distribution the infection rate was significantly reduced during the intervention period in the GM-CSF group. A different temporal pattern of secondary infections was noted in patients treated with GM-CSF, underlining a potential of GM-CSF for prevention of infection. Larger multicenter studies should be performed to prove potential patient-centered outcome effects of GM-CSF in patients with sepsis-associated immunosuppression.
