Endogene Katecholamine sind in erheblichem Maße an der Tonusregulation der glatten Gefäßmus-kulatur beteiligt. Dabei kommt der Perfusion der Koronararterien insuffizienter Herzen mit verkürzter Diastolendauer vor dem Hintergrund der myokardialen Pathophysiologie besondere Bedeutung zu. Die für die Tonusregulation der Gefäßmuskulatur mitverantwortlichen α- und β-Adrenorezeptoren werden abhängig von der Adrenalin- (A) und Noradrenalin (NA)- Konzentration unterschiedlich aktiviert. Die für Arteriolen typische α-Adrenorezeptor (AR)-vermittelte, konstrik-torische Reaktion auf NA wird von einer β-AR-vermittelten, hauptsächlich von A hervorgerufenen, dilatativen Wirkung unterschieden. Dass Koronararterien eine von den Arteriolen anderer Organe verschiedene Affinität von A und NA am AR zeigen, wurde in früheren Studien mittels Rezepto-rantagonisierung und Radioligandenbindung festgestellt. Der bei Herzinsuffizienz erhöhten Plas-makonzentration endogener Katecholamine wurde durch die verwendeten niedrigen Ruhe- Katecholaminkonzentrationen jedoch nicht Rechung getragen. Ebenso lassen die Arbeiten eine Untersuchung des Katecholamineinflusses ohne vorherige Applikation von Rezeptorantagonisten vermissen. Die vorliegende Arbeit liefert erstmals eine umfassende Analyse der katecholamin-vermittelten Tonusregulation mit/ ohne Rezeptorantagonisierung in Koronararterien NYHA IV- herzinsuffizienter Patienten ohne Applikation unphysiologischer Referenzsubstanzen und unter Berücksichtigung der vaskulär relevanten Vormedikation. An intakten Koronararterien aus explantierten Herzen von 19 Patienten wurde die Tonus-entwicklung mit einem induktiven Kraftaufnehmer und das intrazelluläre Membranpotential mit Mikroelektroden in Abhängigkeit steigender Katecholaminkonzentrationen bestimmt. Es folgte die Messung der intrazellulären Konzentration der zyklischen Nukleotide cAMP und cGMP mittels ELISA. Tonus- und Potentialänderungen wurden in einem Katecholaminkonzentrationsbereich von 10-8 bis 10-3 mol/L untersucht. Um die selektive AR-vermittelte Wirkung von A und NA zu eruieren, wurde einigen Messreihen der unspezifische α-AR-Antagonist Phentolamin (10-7 mol/L), anderen der unspezifische β-AR-Antagonist Propranolol (10-7 mol/L) zugesetzt. Ein weiterer Ansatz enthielt beide Antagonisten. Die Untersuchungen in Krebslösung ergaben einen signifikanten Tonusanstieg der Koronararterien von Patienten in der Altersgruppe über 40 Jahre im Vergleich zu Patienten im Alter zwischen 30 und 39 Jahren. Mit selektiven β1-AR-Antagonisten therapierte Patienten zeigten in der Kontrollmessung in Krebslösung einen niedrigeren Basaltonus als Patienten, die mit nichtselektiven β-AR-Blockern behandelt worden waren. Koronararterien von drei mit Phosphodiesterasehemmern therapierten Patienten wiesen einen erhöhten Tonus in Krebslösung auf. Eine Therapie mit Katecholaminen ergab keinen signifikanten Einfluss auf den basalen Gefäßtonus. Unter Adrenalin zeigte sich eine biphasische Dosiswirkungskurve, die im gesamten Konzentrations-bereich von 10-8 bis 10-3 mol/L sowohl eine signifikante Tonusminderung mit Hyperpolarisation als auch bei 10-3 mol/L eine hohe cAMP- und cGMP-Konzentration aufwies. Die geringste Relaxation fand sich bei 2,8 • 10-5 mol/L. NA bewirkte ebenfalls einen biphasischen Kurvenverlauf, mit einer geringen Relaxation bei 10-8 und 10-7 mol/L und einer stärkeren Dilatation bei 10-3 mol/L. Diese gingen mit einer signifikanten Hyperpolarisation im entsprechenden Konzentrationsbereich und einem signifikanten cAMP- und cGMP-Anstieg bei 10-3 mol/L einher. Mittels Fit für bisigmoidale Kinetiken konnten für A und NA niedrigere Erregungsschwellenwerte am β-AR ermittelt werden als am α-AR. Selbst bei kombinierter A- und NA- Freisetzung würde im gesamten Konzentrations-bereich von 10-8 bis 10-3 mol/L eine Vasodilatation resultieren, die bei 1,42 • 10-5 mol/L ein Minimum aufwiese [43]. Zusätzlich zur flussabhängigen Dilatation (ΔT = -0,253 g) könnte der koronare Vasotonus durch Variation der Katecholaminkonzentration um weitere 25 – 150 % reduziert werden [43]. Die Applikation von 10-7 mol/L Phentolamin führte bei 10-3 mol/L A zu einer Tonusabnahme, die zu-sammen mit einer signifikanten Hyperpolarisation auf eine β-AR-vermittelte Dilatation hinweist. Unter NA in Kombination mit PH wurde eine Tonuszunahme festgestellt. Die Gabe von 10-7 mol/L Propranolol hatte sowohl für A als auch NA einen signifikanten Tonusanstieg in Kombination mit signifikanter Depolarisation und cAMP- und cGMP-Konzentrationsminderung zur Folge. Dabei zeigte sich unter 10-5 mol/L A ein Maximum mit einem Tonusanstieg von +0,558; unter NA von +0,554 g. Messreihen, die im Ansatz lediglich die Blockersubstanzen in Krebslösung enthielten, zeigten bei beiden AR-Antagonisten eine ausgeprägte, jedoch nicht signifikante Tonusabnahme. Die zyklischen Nukleotide cAMP und cGMP wiesen eine signifikante Konzentrationsminderung auf. Inwieweit diese das Korrelat einer intrinsischen AR-Wirkung darstellt, bleibt zukünftigen Studien vorbehalten. Die vorliegende Arbeit bestätigt den für A an Arteriolen bekannten, β-AR- vermittelten, dilatativen Einfluss an Koronararterien des Menschen aus Herztransplantationen. Der erstmals beschriebene dilatative Einfluss von 10-3 mol/L NA könnte eine pathophysiologische Kompensation in vivo bei der mit schwerer Herzinsuffizienz einhergehenden verkürzten Diastolendauer zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden Koronarperfusion darstellen. Ein solcher protektiver Effekt hätte bei reiflicher Risiko-Nutzen-Abwägung möglicher Weise Konsequenzen für den bisher zurückhaltenden Einsatz von A und NA bei terminaler Herzinsuffizienz im Überbrückungszeitraum bis zur Herztransplantation. Ergänzend unterstützt die unter Propranolol gezeigte Umkehr des dilatativen Effektes bei 10-8 bis 10-3 mol/L NA in eine ausgeprägte Vasokonstriktion die ohnehin kritische Sicht auf eine Therapie mit nicht-β1-selektiven Rezeptorantagonisten bei terminaler Herzinsuffizienz.
Endogenous catecholamines are strongly involved in the regulation of coronary smooth muscle tone. Due to shortened diastole coronary tone regulation is especially important in cardiac insufficiency. Detailed data to the effect of epinephrine (E) and norepinephrine (NE) on α- and β-receptors of human coronary arteries are largely missing. There is a lack of experiments without primary activation of signal transduction cascades and without application of α- and β-blockers. Concerning aspects of performance adaptation, CAD/MI and cardiac insufficiency, such results are indispensable both for prediction and therapy. Isometric tension, intracellularly recorded membrane potential and cAMP-cGMP were measured in segments of 19 coronaries from heart transplantations. Tone and membrane potential were recorded in catecholamine concentrations from 10-8 to 10-3 mol/L. To determine the selective adrenoreceptor-dependend impact of E and NE data were recorded after application of unspecific α-adrenoreceptor antagonist Phentolamine ( 10-7 mol/L) and unspecific β-adrenoreceptor antagonist Propranolol (10-7 mol/L). E caused vasodilatation with a biphasic course of wall tension in the entire concentration range 10-8 to 10-3 mol/L. The minimum relaxation appeared at 2.8 • 10-5 mol/L. NE also showed a biphasic course with a weak relaxation at 10-8 and 10-7 mol/L and a strong relaxation at 10-3 mol/L. Curve shapes were fitted with the bisigmoidal kinetic equation T = a1Sn/(1 + aSn) – b1Sm/(1 + bSm). Concerning the β-receptor, threshold excitation was lower both for E and NE compared to the α-receptor. Relaxation was preceded by hyperpolarization, contraction by depolarization. With combined sympathetic E/NE release, a marked coronary dilatation resulted over the entire concentration range between 10-8 and 10-3 mol/L, with a relative minimum at 1.42 • 10-5 mol/L [43]. In addition to flow-dependent dilatation (ΔT = -0.253) coronary tone can be lowered by further 25-150 % through variation in the catecholamine concentration [43]. Application of Phentolamine (10-7 mol/L) caused decreased vessel tone and hyperpolarization, indicating a β-adrenoreceptor mediated dilatation. Coronary tone increased under NE in combination with Phentolamine. Propranolol caused depolarization and cAMP and cGMP concentrations to decrease in both E and NE. Under 10-5 mol/L E and NE showed maximal tone with +0,558 and +0,554 g. The β-adrenoreceptor mediated dilatatory impact on arteriols showed to also have importance in human coronary arteries from heart transplantations. The primarily described dilatatory effect of 10-3 mol/L NE could be a pathophysiological in vivo compensation to maintain coronary perfusion in the situation of shortened diastole in heart insufficiency. This protective effect could possibly have impact on patient treatment with heart insufficiency with E and NE until cardiac transplantation is performed. Propranolol converted NE dilatation to vasoconstriction in the concentration range from 10-8 to 10-3 mol/L. This is likely to be a further critical aspect of non-β1-selective receptorantagonism in terminal heart insufficiency.
