In Analysen der funktionellen Genomik bei pulmonaler Hypertonie (PH) und assoziierter Prozesse des Gefäßremodellings zeigten sich Mastzellen als potentielle Ziele für neue Behandlungsstrategien für PH. Mastzellen spielen bekanntermaßen eine Rolle in der Pathophysiologie von Lungenkrebs und Asthma. Ihre Bedeutung für das Gefäßremodelling und die PH ist jedoch bisher weitgehend unklar. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle der Mastzellen in experimentellen PH-Modellen infolge einer Linksherzerkrankung und einer pulmonalarteriellen Hypertonie mit Hilfe zweier verschiedener Ansätze untersucht. PH mit Linksherzinsuffizienz wurde bei Ratten durch suprakoronares Banding der Aorta neun Wochen vor Beginn der Untersuchungen induziert. Die funktionelle Bedeutung von Mastzellen wurde bei Ratten, die den Mastzellstabilisator Ketotifen (1 mg/kg KG/Tag oral) verabreicht bekamen und bei mastzelldefizienten Ws/Ws Ratten untersucht. Zur Bestätigung der Hypothese, dass Mastzellen eine gleichwertige Bedeutung bei der Entwicklung einer pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) haben, wurden diese Strategien in einem Monocrotalin-induzierten (60 mg/kg KG intraperitoneal) PAH-Modell untersucht. Genom- und Proteomanalysen bestätigten eine Hochregulierung von Mastzellgenen und -proteinen, einschließlich Mastzellchymase, Mastzelltryptase und Mastzellpeptidase. Histologische Untersuchungen ergaben eine erhöhte Mastzellzahl in AO-Ratten. Bei Ratten, die Ketotifen erhalten hatten und bei mastzelldefizienten Ws/Ws-Ratten mit AO wurden PH, Gefäßremodelling und rechtsventrikuläre Hypertrophie gemindert, wie hämodynamische Bestimmungen, Histostereologie, Mastzellfärbung und Echokardiographie zeigten. Ein vergleichbarer protektiver Effekt von Ketotifen bzw. Cromoglycinsäure wurde bei Ratten mit Monocrotalin-induzierter PH beobachtet. Die erhobenen Daten zeigen eine entscheidende Bedeutung von Mastzellen bei der PH verschiedener Klassen. Demnach stellen Mastzellen bzw. Mastzellmediatoren neue und vielversprechende Behandlungsstrategien bei der PH dar.
Analyses of functional genomics in PH and associated vascular Remodelling processes identified mast cells as potential targets for novel therapeutic strategies. Mast cells have been implicated in the pathophysiology of lung cancer and asthma but their role in vascular Remodelling and PH remains unclear. Here, we tested the role of mast cells in experimental models of PH owing to left heart disease and pulmonary arterial hypertension using two different approaches. PH with left heart disease was induced in rats by supracoronary aortic banding 9 weeks prior to investigations. A functional role of mast cells was analyzed in rats treated with the mast cell stabilizer ketotifen (1 mg/kg bw/day, orally) and in mast cell deficient Ws/Ws rats. To test the hypothesis that mast cells are equally important in the development of PAH, we tested these strategies in a model of pulmonary arterial hypertension induced by monocrotaline (60 mg/kg bw, intraperitonally). Genomic as well as proteomic analyses confirmed an upregulation of mast cell genes and proteins including mast cell chymase, tryptase and peptidase 2, and histological analyses demonstrated an elevated number of mast cells in AO rats. In rats treated with ketotifen or in mast cell deficient Ws/Ws rats with AO, pulmonary hypertension, vascular remodelling and right ventricular hypertrophy were attenuated as demonstrated by hemodynamic measurements, histostereology, mast cell staining and echocardiography. A similar protective effect of ketotifen was evident in rats with monocrotaline-induced PH. The present data identify a critical role of mast cells in PH belonging to different PH classes. Hence, mast cells and/or mast cell mediators present novel promising therapeutic strategies in PH.
