id,collection,dc.contributor.author,dc.contributor.contact,dc.contributor.firstReferee,dc.contributor.furtherReferee,dc.contributor.gender,dc.date.accepted,dc.date.accessioned,dc.date.available,dc.date.issued,dc.description.abstract[de],dc.description.abstract[en],dc.identifier.uri,dc.identifier.urn,dc.language,dc.rights.uri,dc.subject,dc.subject.ddc,dc.title,dc.title.translated[en],dc.type,dcterms.accessRights.dnb,dcterms.accessRights.openaire,dcterms.format[de],refubium.affiliation[de],refubium.mycore.derivateId,refubium.mycore.fudocsId "fe7f4102-c8d8-45d9-8f1f-06d4d0706da5","fub188/13","Rosenthal, Rita","rita.rosenthal@charite.de","Prof. Dr. Ernst Tamm","Prof. Dr. Franz Grehn","w","2010-04-19","2018-06-07T22:09:39Z","2010-04-27T07:42:29.947Z","2010","Das Glaukom stellt weltweit die häufigste Erblindungsursache dar. Einer der Hauptrisikofaktoren für die Pathogenese des Glaukoms ist ein erhöhter intraokularer Druck (IOD) und die Senkung des IOD ist bisher die einzige erfolgreiche Therapie bei dieser Erkrankung. Das Trabekelmaschenwerk, durch das der Hauptteil des Kammerwassers aus dem Auge abfließt, ist über kontraktile Mechanismen aktiv am Kammerwasserabfluss und damit an der Regulation des IODs beteiligt. Endothelin-1 liegt im Kammerwasser von Glaukompatienten in erhöhter Konzentration vor und scheint bei der Entstehung des Glaukoms beteiligt zu sein. Neben zahlreichen okulären Effekten bewirkt Endothelin eine Kontraktion des Trabekelmaschenwerks, die zu einem verringerten Kammerwasserabfluss und damit zur Erhöhung des IOD führt. Somit sind die Endothelin-induzierten Signalwege, die zur Kontraktion dieses Gewebes führen, von besonderem Interesse für die Glaukomforschung, da eine Hemmung dieser Signalwege therapeutisch zur Senkung des IODs genutzt werden kann. Es wurde gezeigt, dass Endothelin-1 über einen Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration und Aktivierung der MLCK und Kalzium-unabhängig unter Beteiligung des G-Proteins RhoA und der Rho Kinase eine Kontraktion des Trabekelmaschenwerks induziert. Aus Tierversuchen ist bekannt, dass eine Hemmung dieser Signalwege eine Senkung des IOD bewirkt. Da diese Signalwege auch von muskarinergen Agonisten aktiviert werden, wirkt eine solche Inhibition auf alle parasympathisch innervierten Muskeln im Vorderabschnitt gleichermaßen, so dass physiologische Parameter wie Akkomodation und Pupillenweite beeinflusst werden. Ein spezifische Hemmung der Endothelin- induzierten Kontraktion des Trabekelmaschenwerks wird durch Blockierung des Endothelin-Rezeptors A erreicht. Eine Blockierung dieses Rezeptors bewirkt in tierexperimentellen Studien eine Senkung des IODs. Ferner bewirken Agonisten des Prostaglandin F-Rezeptors, wie PGF2a, Fluoprostenol und Unoprostone, eine Hemmung der Endothelin-1-induzierten Kontraktion, während die durch muskarinerge Agonisten ausgelöste Kontraktion unbeeinflusst bleibt. Dieser Endothelin-Antagonismus ist für die schnelle Drucksenkung der heute verstärkt in der Glaukomtherapie eingesetzten Prostaglandin-Analoga verantwortlich. Die Antagonisierung der Endothelin-Effekte auf die Kontraktilität des Trabekelmaschenwerks stellt somit eine Möglichkeit dar, den Kammerwasserabfluss zu erhöhen und dadurch den IOD zu senken. Die Endothelin- abhängigen Signalkaskaden dieses Gewebes stellen somit einen geeigneten Angriffspunkt für Augeninnendruck-senkende Pharmaka dar.","Glaucoma is the most common cause of blindness worldwide. One of the main risk factors for the pathogenesis of glaucoma is an increased intraocular pressure (IOP) and lowering of IOP is the only successful therapy for this disease. The trabecular meshwork, through which the bulk of aqueous humor outflow occurs, is via contractile mechanisms actively involved in aqueous humor outflow and thus in regulation of IOP. The concentration of endothelin-1 is increased in aqueous humor of glaucoma patients and endothelin-1 seems to be involved in the development of glaucoma. In addition to numerous ocular effects, endothelin-1 causes contraction of trabecular meshwork, thus leading to reduced aqueous humor outflow and increased IOP. Thus, the endothelin-induced signaling pathways leading to contraction of this tissue are of particular interest for glaucoma research, since inhibition of these pathways can be used therapeutically to reduce IOP. It was shown that endothelin-1 induces contraction of trabecular meshwork via an increase in intracellular calcium and activation of MLCK and also calcium-independent, involving G-protein RhoA and Rho kinase. From animal studies it is known that inhibition of these pathways causes lowering of IOP. Since these signaling pathways are also activated by muscarinic agonists, such inhibition affects all parasympathetic innervated muscles in the anterior chamber, so that physiological parameters such as accommodation and pupil size can be influenced. A specific inhibition of endothelin-induced contraction of trabecular meshwork is achieved by blocking of endothelin receptor A. It has been shown in animal studies that blocking of this receptor induced lowering of IOP. Furthermore, prostaglandin F-receptor agonists, such as PGF2a, fluoprostenol, and unoprostone, caused inhibition of endothelin-1-induced contraction, whereas contraction induced by muscarinic agonists is not affected. This endothelin antagonism is responsible for the rapid reduction of IOP elicited by prostaglandin analogues which have become first-line therapy in the medical treatment of glaucoma. Thus, the antagonism of endothelin effects on trabecular meshwork contractility is a way to increase aqueous humor outflow and to lower IOP. The endothelin-dependent signaling pathways of this tissue are therefore a suitable target for IOP- lowering drugs.","https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8942||http://dx.doi.org/10.17169/refubium-13141","urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000017168-0","ger","http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen","Glaucoma||therapy||trabecular meshwork||endothelin","600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit","Antagonisierung der Endothelin-Effekte am Trabekelmaschenwerk als neue Möglichkeit der Glaukomtherapie","Endothelin antagonism at trabecular meshwork represents a new possibility in glaucoma therapy","Habilitation","free","open access","Text","Charité - Universitätsmedizin Berlin","FUDISS_derivate_000000007487","FUDISS_thesis_000000017168"