id,collection,dc.contributor.author,dc.contributor.firstReferee,dc.contributor.furtherReferee,dc.contributor.gender,dc.date.accepted,dc.date.accessioned,dc.date.available,dc.date.issued,dc.description.abstract[de],dc.description.abstract[en],dc.format.extent,dc.identifier.uri,dc.identifier.urn,dc.language,dc.rights.uri,dc.subject,dc.subject.ddc,dc.title,dc.title.subtitle,dc.title.translated[en],dc.type,dcterms.accessRights.dnb,dcterms.accessRights.openaire,dcterms.format[de],refubium.affiliation[de],refubium.mycore.derivateId,refubium.mycore.fudocsId "9b3c0e46-8d65-43e1-a9de-1a2f6378d662","fub188/14","Bochert, Kai","Prof. Dr. R. Gust","Prof. Dr. R. Stahlmann","n","2009-04-28","2018-06-07T20:34:15Z","2009-05-04T10:57:44.861Z","2009","Ziel der vorliegenden Arbeit war die Synthese und pharmakologische Testung antagonistisch am P2X7-Rezeptor wirksamer Verbindungen mit 4,5-Diaryl-2-imidazolinstruktur. Diese wurden durch Zyklisierung von 1,2-Diamino-1,2-diarylethanen, die ebenfalls im Rahmen dieser Arbeit hergestellt wurden, synthetisiert. Zu diesem Zweck wurden Iminoester eingesetzt. Zur Synthese zyklisch substituierter Diaryltetrahydropyrroloimidazole und Diarylhexahydroimidazopyridine fanden Chloralkyliminoester Verwendung. Zur Strukturvariation wurden u.a. verschiedene Substituenten in die Aromaten in 4- und 5-Position des Imidazolins eingeführt, die Substituenten in 2-Position des Imidazolins verändert sowie durch Methylierung 4,5-Diaryl-1-methyl-2-phenethyl-2-imidazoline hergestellt. Die zytotoxischen Eigenschaften der Verbindungen wurden an MDA-MB 231 Zellen untersucht. Die potenteste Verbindung weist einen IC50-Wert von 1.57 µM auf. Als wichtigster Parameter für zytotoxische Aktivität konnte die Lipophilie der Verbindungen ausgemacht werden. Für die Untersuchungen am P2X7-Rezeptor musste zunächst ein Testsystem etabliert werden. Dies geschah im Rahmen dieser Arbeit durch Verwendung stabil mit dem Ratten-P2X7-Rezeptor transfizierter Zellen der Zelllinie HEK 293. Nach Inkubation mit den zu testenden Verbindungen und anschließender Stimulation durch den natürlichen Agonisten ATP kann die Zellaufnahme des ebenfalls zugefügten Fluoreszenzfarbstoffes Ethidiumbromid mit dem Grad der Aktivierung des P2X7-Rezeptors gleichgesetzt werden. Diese Zellaufnahme kann fluorimetrisch durch die intrazelluläre Konzentration des Farbstoffes bestimmt werden, da die Fluoreszenz lediglich nach Interkalation des Ethidiumbromids in Nukleinsäuren erfolgt. Aus der verringerten Aufnahme des Farbstoffes lässt sich anschließend die antagonistische Aktivität der jeweiligen Substanzen ermitteln. Für die potenteste Verbindung konnte ein IC50-Wert von 0.07 µM (70 nM) ermittelt werden. Sterische Eigenschaften sowie Substituenten geringer Lipophilie konnten als wesentliche Merkmale für inhibitorische Wirkung am P2X7-Rezeptor ermittelt werden. Insbesondere durch die gleichzeitige Eliminierung der zytotoxischen Aktivität der potentesten Verbindungen im eingesetzten Testsystem bilden die im Rahmen dieser Arbeit synthetisierten und pharmakologisch untersuchten Verbindungen einen geeigneten Ausgangspunkt für die Entwicklung und Untersuchung weiterer Substanzen mit inhibitorischem Einfluss auf Schmerz- und Entzündungsprozesse.","This thesis deals with the synthesis of compounds bearing a 4,5-diaryl-2-imidazoline structure, the evaluation of their antagonistic effects on P2X7-receptors as well as their cytotoxicity against MDA-MB 231 cells. The synthesized compounds were prepared by cyclization of 1,2-diamino-1,2-diarylethanes by using iminoethers. For the synthesis of cyclic substituted diaryltetrahydropyrroloimidazoles and diarylhexahydroimidazopyridines chloralkyl-iminoethers were used. Amongst others, the compounds were modified by introducing various substituents to the aryl residues located at position 4 and 5 of the imidazoline, by varying moieties in position 2 as well as by methylation of the imidazoline. The cytotoxicity of the substances was tested against MDA-MB 231 cells. The most potent compound had an IC50 of 1.57 µM. The lipophilic properties of the compounds were determined as the most important parameter. For the determination of the P2X7 inhibitory activity an assay had to be established. It has been achieved while using HEK 293 cells stably transfected with the rat P2X7 receptor. After incubation with the test compounds and subsequent stimulation with the agonist ATP, the uptake of the simultaneously added fluorescence dye ethidium bromide was fluorimetrically determined. Fluorescence only occurs after DNA intercalation of ethidium bromide and is proportional to the degree of activation of the P2X7 receptor. The antagonistic activity of the substances was quantified by the reduced uptake of the dye. The most potent compound had an IC50 of 0.07 µM (70 nM). Steric as well as hydrophilic properties of the substituents are considered as substantial criteria for inhibitory activity on P2X7 receptors. Especially because of the entire loss of cytotoxicity, the obtained results regarding the effects of 4,5-diaryl-2-imidazolines can be used as basis for the design of further potent compounds with inhibitory effects on pain and inflammatory processes.","248 S.","https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/6953||http://dx.doi.org/10.17169/refubium-11152","urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000009856-4","ger","http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen","P2X7||cytotoxicity||imidazoline","500 Naturwissenschaften und Mathematik::540 Chemie","4,5-Diaryl-2-imidazoline als P2X7-Rezeptorantagonisten","Synthese, pharmakologische und biochemische Untersuchungen","4,5-diarylimidazoline derivatives as P2X7 receptor antagonists","Dissertation","free","open access","Text","Biologie, Chemie, Pharmazie","FUDISS_derivate_000000005556","FUDISS_thesis_000000009856"