id,collection,dc.contributor.author,dc.contributor.firstReferee,dc.contributor.furtherReferee,dc.contributor.gender,dc.date.accepted,dc.date.accessioned,dc.date.available,dc.date.embargoEnd,dc.date.issued,dc.description,dc.description.abstract[de],dc.description.abstract[en],dc.identifier.uri,dc.identifier.urn,dc.language,dc.rights.uri,dc.subject,dc.subject.ddc,dc.title,dc.title.translated[en],dc.type,dcterms.accessRights.dnb,dcterms.accessRights.openaire,dcterms.format[de],refubium.affiliation[de],refubium.mycore.derivateId,refubium.mycore.fudocsId,refubium.mycore.transfer "e17cd528-5564-4bf9-81a1-3af8e5ccacc6","fub188/13","Heuser, Arnd","Prof. Dr. med. Ludwig Thierfelder","Prof. Dr. med. Helmut. Drexler||Prof. Dr. med. Georg Ertl","n","2008-02-22","2018-06-07T15:07:38Z","2008-01-04T00:00:00.649Z","2007-01-12","2008","Gesamtdissertation","Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) ist gekennzeichnet durch einen progressiven Ersatz der rechtsventrikulären Kardiomyozyten durch Fett- und Bindegewebe. Diese pathologischen Veränderungen können zu ventrikulären Tachyarrhythmien und zum plötzlichen Herztod führen. Wir konnten im humanen Plakophilin-2 Gen (PKP2) bei 120 nicht verwandten ARVC Patienten 32 heterozygote Mutationen identifizierten. Plakophilin-2 ist ein essenzieller Bestandteil des Desmosoms. Die kardialen Desmosomen gewährleisten die mechanische Stabilität des Herzmuskels und übertragen die Kraft des kontraktilen Apparates. Zusätzlich können sie an der Signaltransduktion der Kardiomyozyten teilnehmen. Die Mehrzahl der identifizierten Mutationen führen zur Insertion von verfrühten Stopp-Kodons. Kardiale Expressionsanalysen von Herzbiopsien zeigen sowohl das Fehlen eines trunkierten Proteins als auch eine deutliche Reduktion des PKP2-Wildtypproteins. Weiterhin konnten wir eine Mutation in Intron 5 (c.631-2AG) im Gen des desmosomalen Cadherin Desmocollin 2 (DSC2) identifizieren, welche zu einer kryptischen Spleiß-Akzeptorstelle und zu einem verfrühten Stopp-Kodon führt. Quantitative Analysen ergaben, dass die kardiale DSC2-Expression deutlich verringert ist, bei gleichzeitigem Fehlen des mutierten Transkriptes. Der Morpholino-Knockdown des DSC2-Orthologs im Zebrafisch führt zur Reduzierung der desmosomalen Plaque-Fläche, zum Verlust der extrazellulär gelegenen elektronendichten desmosomalen Mittellinie und ist mit kardialen Kontraktilitätsstörungen assoziiert. Die Knockdown-Experimente belegen die Notwendigkeit von DSC2 für die normale Herzentwicklung und Funktion. Des Weiteren gelang es uns, einen neuen Lokus für die dilatative Kardiomyopathie (DCM) mit diffuser myokardialer Fibrose und plötzlichem Herztod auf Chromosom 10q25-q26 nachzuweisen. Die Identifizierung des verantwortlichen Krankheitsgens in diesem Intervall könnte wichtige Hinweise geben auf die zu Grunde liegenden Pathomechanismen von DCM und plötzlichem Herztod.","Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) is characterized by the replacement of right ventricular myocytes with fatty or fibrofatty tissue. These pathologic changes lead to a clinical disorder with ventricular tachyarrhythmias and sudden death. We have identified 32 heterozygous mutations in the plakophilin-2 gene (PKP2) from 120 unrelated ARVC patients. Plakophilin-2 is an essential arm repeat protein of the desmosome. Cardiac desmosomes provide mechanical stability, transmit contractile force between and participate in signal transduction in myocytes. The majority of PKP2 mutations introduce premature stop codons. Cardiac expression analysis revealed absence of the truncated, and reduction of the normal plakophilin-2 protein in a patient with a PKP2 deletion mutation. We additionally identified a heterozygous splice acceptor site mutation in intron 5 (c.631-2Aï ®G) of the human desmocollin 2 (DSC2) gene, which led to use of a cryptic splice acceptor site and the creation of a downstream premature termination codon. Quantitative analysis of cardiac DSC2 expression in patient specimens revealed a marked reduction in the abundance of the mutant transcript. Morpholino knockdown in zebrafish embryos revealed the requirement for dsc2 in the establishment of the normal myocardial structure and function with reduced desmosomal plaque area, loss of the desmosome extracellular electron-dense midlines and associated myocardial contractility defects. These data identify DSC2 mutations as a cause for ARVC in humans, and demonstrate that physiologic levels of DSC2 are crucial for normal cardiac desmosome formation, early cardiac morphogenesis and cardiac function. In another study we were able to map a novel locus for cardiomyopathy, diffuse myocardial fibrosis, and sudden death to chromosome 10q25-q26. The identification of the causative gene in this interval will be an important step in understanding the fundamental mechanisms of heart failure and sudden death.","https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/607||http://dx.doi.org/10.17169/refubium-4809","urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000003592-0","ger","http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen","ARVC||DCM||Genetics||Plakophilin||Desmocollin||Desmosome","600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit","Die Identifizierung und Charakterisierung von neuen Kardiomyopathie-Genen","Identification and characterization of new disease Genes for cardiomyopathies","Dissertation","free","open access","Text","Charité - Universitätsmedizin Berlin","FUDISS_derivate_000000003592","FUDISS_thesis_000000003592","http://www.diss.fu-berlin.de/2008/5/"