id,collection,dc.contributor.author,dc.contributor.contact,dc.contributor.firstReferee,dc.contributor.furtherReferee,dc.contributor.gender,dc.date.accepted,dc.date.accessioned,dc.date.available,dc.date.issued,dc.description.abstract[de],dc.format.extent,dc.identifier.uri,dc.identifier.urn,dc.language,dc.rights.uri,dc.subject,dc.subject.ddc,dc.title,dc.title.translated[de],dc.type,dcterms.accessRights.dnb,dcterms.accessRights.openaire,dcterms.format[de],refubium.affiliation[de],refubium.mycore.derivateId,refubium.mycore.fudocsId "5781d4fa-1a23-4663-8172-f89043045108","fub188/13","Taye, Tesfaye Gelanew","tesfayegela2002@yahoo.com","Prof. Dr. Wolfgang Presber","Prof. M. Miles||Prof. Dr. Ch. Jaffe","m","2011-11-18","2018-06-07T19:02:05Z","2011-10-27T09:48:01.822Z","2011","Visceral leishmaniasis (VL) is a systemic disease caused by parasites of the Leishmania donovani complex and fatal if left untreated. In East Africa, Ethiopia is the second most affected country next to Sudan. Despite knowledge of the molecular epidemiology and population genetics of the etiologic agents of the VL is crucial for better understanding the dynamics of the disease as well as for implementing effective control measures little is known about the population structure of Ethiopian L. donovani. Whether the occurrence of VL epidemic outbreaks in highland areas, which were formerly considered non- endemic for VL, was related to introduction of parasites, epidemiological changes or a combination of both is also not yet clear. Through a very thorough analysis of L. donovani strains from two main geographical areas in Ethiopia: (i) northwest foci (Humera and Metema) and (ii) south foci (Konso and Negele Borena) using 14 unlinked microsatellite markers, we found a hierarchical genetic population structuring with considerable genetic diversity. When compared with L. donovani strains from the neighbouring countries Sudan and Kenya, all strains from northwest Ethiopia grouped with strains from Sudan in one population named NE/SD whereas all strains from south Ethiopia and Kenya were assigned to another population named SE/KE. These two main East African L. donovani populations seem to correlate with the geographic distribution of the two principal sand fly vector species involved in the transmission of the parasite in East Africa. Both populations were further subdivided into two subpopulations which in turn consisted of 2 to 3 genetic clusters. Interestingly, one of the subpopulations in the NE/SD population contained all but three of the strains newly isolated from HIV-VL co-infected patients. In contrast to the NE/SD population, high levels of inbreeding were observed in the SE/KE population. Also, we detected putative hybrids resulting from natural hybridization/recombination events among the sympatric subpopulations in the NE/SD population. Most interestingly, almost all of these putative hybrid strains were isolated from HIV-VL co-infected patients. High inbreeding, implying recombination between similar and/or closely related strains, as well as the presence of natural hybrids at intra- species level represent strong arguments against the so far suggested strict clonality of L. donovani parasites. In order to track the possible origins of the parasites responsible for an outbreak of VL in the highland of Ethiopia called Libo Kemkem, we analysed a panel of strains collected during and after the outbreak. Molecular characterization of strains from this newly emerging focus using highly polymorphic microsatellite markers revealed a striking genetic heterogeneity among these strains which could be assigned to at least three genetically distinct clusters. All but three strains from this focus grouped together with strains from other foci of VL in northwest Ethiopia bordering Sudan. These findings support the hypothesis that the epidemic was related to multiple introductions of the parasite and not to the spread of a particular virulent parasite. An alternative explanation for the remarkable genetic variability could be that these parasites have been circulated locally for decades without being noticed. In this case it remains, however, an enigma why a sudden epidemic outbreak had occurred in 2004. Disseminated cutaneous leishmaniasis (CL) caused by L. donovani in HIV/VL co-infected patients can be associated with immuno-suppression. Such cases can easily be misdiagnosed as diffuse CL, PKDL, PKDL/VL or lepromatous leprosy. Molecular characterization of strains isolated from both the viscera and skin lesions using ITS1-PCR-RFLP and MLMT, together with clinical, immunological and virological data, demonstrated that the skin lesions in these HIV-positive VL patients were due to dissemination of the viscerotropic L. donovani parasites as a consequence of the severe immuno-suppression. On the other hand, a case of PKDL/VL was diagnosed six months after ART commencement in a VL/HIV co-infected patient with stage IV disease as a consequence of immune restoration. Further studies using a combination of clinical, virological and molecular methods are required for a better management of HIV co-infected patients showing different clinical symptoms.||Die viszerale Leishmaniose (VL) ist eine systemische Erkrankung, die durch Parasiten des Leishmania donovani Komplex hervorgerufen wird und unbehandelt tödlich verlaufen kann. Äthiopien ist in Ostafrika am zweithäufigsten, nach dem Sudan, betroffen. Obwohl Kenntnisse über die molekulare Epidemiologie und die Populationsgenetik des Erregers der VL essentiell für ein besseres Verständnis der Dynamik der Erkrankung und für die Implementierung effektiver Kontrollmaßnahmen sind, ist bisher wenig über die Populationsstrukturen von L. donovani in Äthiopien bekannt. Auch ob ein epidemischer Ausbruch in einem der Hochlandgebiete, die bisher als nicht endemisch für VL angesehen wurden, auf den Import von Parasiten, epidemiologische Veränderungen oder eine Kombination von beidem zurückzuführen ist, ist noch nicht klar. Mit Hilfe einer detaillierten Analyse von 14 molekularen Markern bei L. donovani-Isolaten aus zwei geographischen Regionen in Äthiopien, i) aus den nordwestlichen Foci (Humera und Metema) und ii) den südlichen Foci (Konso und Negele Borena), haben wir hierarchische Populationsstrukturen und eine bemerkenswerte genetische Diversität von L. donovani in Äthiopien festgestellt. Bei einem Vergleich mit L. donovani-Stämmen aus den Nachbarländern Sudan und Kenia gruppierten alle Stämme aus Nordwest-Äthiopien mit den Stämmen aus dem Sudan in einer Population (NE/SD), während alle Stämme aus dem Süden Äthiopiens und aus Kenia einer anderen Population (SE/KE) zugeordnet wurden. Diese beiden hauptsächlichen L. donovani-Populationen in Ostafrika scheinen mit der Verbreitung der beiden prinzipiellen Vektorenarten (Sandmücken) zu korrelieren, die an der Übertragung der Parasiten in Ostafrika beteiligt sind. Beide Populationen lassen sich weiter in je zwei Subpopulationen aufteilen, die wiederum aus 2 bis 3 genetischen Gruppen bestehen. Es ist interessant, dass bis auf drei Stämme alle anderen Stämme, die von HIV-VL ko-infizierten Patienten isoliert wurden, zu der derselben Subpopulation in der NE/SD Population gehören. In der Population SE/KE wurde, im Gegensatz zu der Population NE/SD, eine hohe Inzuchtrate gefunden. Wir konnten auch die Existenz natürlicher Hybride nachweisen, die wahrscheinlich durch natürliche Hybridsierung/Rekombination zwischen den sympatrischen Subpopulationen in der NE/SD Population entstanden sind. Von großem Interesse ist, dass fast alle dieser Hybridstämme von HIV-VL ko-infizierten Patienten stammen. Eine hohe Inzuchtrate, die auf Rekombinationen zwischen ähnlichen und/oder eng verwandten Stämmen zurückzuführen ist, sowie die Existenz natürlicher intra- spezifischer Hybride sind deutliche Argumente gegen die bisherige Annahme strikter Klonalität bei L. donovani-Parasiten. Um die mögliche Herkunft von Parasiten, die für einen VL Ausbruch im Hochland von Äthiopien verantwortlich waren, zu klären, wurde eine Reihe von Stämmen analysiert, die während oder nach dem Ausbruch isoliert worden waren. Die molekulare Charakterisierung der Stämme von diesem neuen Fokus mit Hilfe von hochpolymorphen Mikrosatellitenmarkern zeigte eine überraschende genetische Heterogenität dieser Stämme, die mindestens drei genetisch distinkten Gruppen zugeordnet werden konnten. Mit Ausnahme von drei Stämmen gruppierten alle Stämme von diesem Fokus mit Stämmen aus anderen Endemiegebieten für VL in Nordwest- Äthiopien an der Grenze zum Sudan. Dieses Ergebnis unterstützt die Hypothese, dass die Epidemie durch mehrfache Importe von Parasiten verursacht wurde und nicht durch die Ausbreitung eines spezifischen, besonders virulenten Stamms. Eine alternative Erklärung für die bemerkenswerte genetische Variabilität könnte jedoch auch sein, dass diese Stämme schon mehrere Dekaden unbemerkt in diesem Gebiet zirkulieren. In diesem Fall wäre es aber ein Rätsel, warum es im Jahr 2004 zu einem plötzlichen epidemischen Ausbruch kam. Disseminierte kutane Leishmaniosen (CL) können im Zusammenhang mit Immunsuppression stehen, wie bei HIV/VL koinfizierten Patienten beobachtet wurde. Solche Fälle können leicht als diffuse CL, PKDL, PKDL/VL oder Lepra falsch diagnostiziert werden. Die molekulare Charakterisierung mit Hilfe der ITS1-PCR-RFLP und des MLMT von Stämmen, die aus viszeralen Organen und Hautläsionen des gleichen Patienten isoliert wurden, zusammen mit klinischen, immunologischen und virologischen Daten hat ergeben, dass die Hautläsionen bei den HIV-positiven VL-Patienten durch die Ausbreitung der viszerotropen L. donovani-Parasiten als Folge der schweren Immunsuppression bedingt waren. Andererseits wurde sechs Monate nach Beginn von ART bei einem VL/HIV-Patienten mit Phase IV AIDS eine PKDL/VL infolge der Immunrestoration diagnostiziert. Weitere kombinierte klinische, virologische und molekulare Untersuchungen sind für ein besseres Management von HIV-koinfizierten Patienten mit unterschiedlicher klinischer Symptomatik notwendig.","35","https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/5685||http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9884","urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000025444-7","eng","http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen","Visceral Leishmaniasis||Leishmania donovani||Population genetics||Microsatellite||Ethiopia","600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit","Molecular epidemiology and population genetics of Leishmania donovani strains isolated from different ethiopian visceral Leishmaniasis endemic areas","Molekulare Epidemiologie und Populationsgenetik von Leishmania donovani in verschiedenen äthiopischen Gebieten endemisch für viszerale Leishmaniose","Dissertation","free","open access","Text","Charité - Universitätsmedizin Berlin","FUDISS_derivate_000000010102","FUDISS_thesis_000000025444"