id,collection,dc.contributor.author,dc.contributor.contact,dc.contributor.firstReferee,dc.contributor.furtherReferee,dc.contributor.gender,dc.date.accepted,dc.date.accessioned,dc.date.available,dc.date.issued,dc.description.abstract[de],dc.description.abstract[en],dc.identifier.uri,dc.identifier.urn,dc.language,dc.rights.uri,dc.subject,dc.subject.ddc,dc.title,dc.title.translated[de],dc.type,dcterms.accessRights.dnb,dcterms.accessRights.openaire,dcterms.format[de],refubium.affiliation[de],refubium.mycore.derivateId,refubium.mycore.fudocsId "6c612b7d-b7a7-4200-bcb3-1943f94d57c1","fub188/13","Richter, Utz","utz.richter@mailbox.tu-dresden.de","Prof. Dr. med. C. Tschöpe","Prof. Dr.med. U. Laufs, Priv.-Doz. Dr. med. R. Vetter","m","2010-05-16","2018-06-07T17:05:54Z","2010-05-03T08:56:59.261Z","2010","Bis zu 50 % der Patienten mit klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz zeigen in hämodynamischen Messungen eine isolierte diastolische Funktionsstörung mit einer normalen systolischen Pumpfunktion (LVEF > 50 %). Einer der wichtigsten prädisponierenden Risikofaktoren ist der arterielle Hypertonus. Die Pathophysiologie einer diastolischen Dysfunktion beinhaltet eine isovolumetrische Relaxationsverzögerung, eine Zunahme der linksventrikulären Steifheit und eine verminderte linksventrikuläre Dehnbarkeit. Besondere Aufmerksamkeit gilt dem Verständnis der endothelialen NO-Synthase (eNOS) und deren Produkt Stickstoffmonoxid (NO). In Studien konnte gezeigt werden, dass NO zu einer Relaxation der glatten Muskulatur führt und in physiologischen Konzentrationen antihypertroph und antfibrotisch wirkt. Wir haben in unserer Studie einen Prototyp des Medikamentes S803 genutzt, welches über eine pharmakologische Aktivierung der eNOS wirkt. Material und Methodik: Für die Studie nutzten wir 8 Wochen alte, Dahl-Salz-sensitive Ratten. 40 Tiere wurden 8 Wochen lang mit 8% NaCl-haltigem Futter ernährt. 20 Tiere erhielten den eNOS-enhancer S803 (10mg/kg KG) einmal täglich oral appliziert (HFNEFeNOS). Die anderen 20 Tiere wurden mit einem Placebo behandelt (HFNEF). Bei der Kontrollgruppe erhielten 20 Tiere S803 (KONeNOS) und 20 Tiere das Placebo (KON). Nach 4 und 8 Wochen wurden echokardiographisch im 2D-mode die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) und im M-mode der linksventrikuläre Hypertrophieindex (LVH-Index) sowie das Herzgewicht bestimmt. Die finale invasive Messung erfolgte mit einem Miller-Tip Konduktanzkatheter. Mithilfe von Druck-Volumen-Kurven wurde neben dem enddiastolischen Druck (LVEDP) auch die enddiastolische Druck-Volumen-Beziehung (EDPVR) bestimmt. Abschließend wurde das Herz entnommen und für die Kollagenbestimmung durch Picro-Sirius-Rot (PSR) Färbung aufgearbeitet. Ergebnis: Alle Tiergruppen zeigten in dem Studienzeitraum von 8 Wochen eine normale systolische Pumpfunktion mit einer LVEF von über 50 %. Sowohl die im M-mode gewonnenen Parameter LVH-Index (2-fach, p < 0,05) und Herzgewicht (1,3-fach, p < 0,05) als auch die Daten aus der Konduktanzmessung mit LVEDP (5-fach, p < 0,05) und EDPVR (3,4-fach, p < 0,05) waren in der HFNEF-Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe (KON) erhöht. Die PSR-Färbung zeigte eine vermehrte Kollagenkonzentration (3-fach, p < 0,05) der HFNEF-Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe. Die Behandlung mit dem eNOS- enhancer S803 führte in der Gruppe HFNEFeNOS zu einer Reduktion des LVH- Indexes (1,3-fach, p < 0,05), des Herzgewichts (1,1-fach, p < 0,05), der LVEDP (1,6-fach, p < 0,05), EDPVR (1,9-fach, p < 0,05) und zu einer verminderten Kollagenkonzentration (2,6-fach, p < 0,05) in der PSR-Färbung gegenüber der HFNEF-Gruppe. Schlußfolgerung: Das Dahl-Salz Rattenmodell ist geeignet zur Untersuchung der Hypertonus-bedingten isolierten diastolischen Funktionsstörung. Die Behandlung mit S803 zeigt in der HFNEFeNOS-Gruppe eine positive Wirkung auf die gemessenen Parameter der Hämodynamik und zeigt sowohl echokardiographisch antihypertrophe als auch (in der PSR-Färbung) antifibrotische Wirkung gegenüber der unbehandelten HFNEF-Gruppe. Somit könnten Therapiestrategien, die zu einer direkten Erhöhung der eNOS führen, zukünftig eine neue Option bei der Therapie einer Herzinsuffizienz mit normaler Ejektionsfraktion, der isolierten diastolischen Herzinsuffizienz, darstellen.","Diastolic heart failure is a rising problem with a high incidence and similar mortality and morbidity compared to patients with systolic heart failure. Nevertheless, the underlying pathophysiology is still debated. AIM: We investigated the effect of pharmacological enhancement of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) on experimental diastolic heart failure. METHODS: Diastolic dysfunction was induced in 40 DAHL salt-sensitive rats by salt diet in 8-week-old animals. 20 were treated with the eNOS enhancer S803 (HFNEFeNOS) and 20 with placebo (HFNEF). Rats with normal salt intake served as controls. RESULTS AND CONCLUSION: During the study period all groups had a normal LV- function measured by echocardiographics. Diastolic dysfunction with increased diastolic stiffness constant and increased left ventricular (LV) pressure was analyzed by invasive pressure-volume loop measurements in the HFNEF and HFNEFeNOS group compared to controls. Cardiac hypertrophy as indicated by LV mass measurements by echocardiography, and increased cardiac collagen content measured by Picro-Sirius red staining was increased in the hypertension group HFNEF and HFNEFeNOS. Diastolic dysfunction was attenuated and cardiac hypertrophy and fibrosis were improved in HFNEFeNOS-group in comparison with untreated HFNEF animals. Therefore, we suggest that targeting the NO system might yield a future therapeutic aim for the treatment of diastolic heart failure.","https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/3403||http://dx.doi.org/10.17169/refubium-7603","urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000016432-3","ger","http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen","diastolic heart failure||heart failure with normal ejection fraction HFNEF||diastolic dysfunction||Dahl rats||eNOS-enhancer","600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit","Eine pharmakologische Stimulierung der endothelialen NO-Synthase führt zu einer Verbesserung der diastolischen Dysfunktion im hypertensiven Dahl-Salz Rattenmodell","A pharmacological enhancement attenuates diastolic dysfunction in hypertensive Dahl salt sensitive rats","Dissertation","free","open access","Text","Charité - Universitätsmedizin Berlin","FUDISS_derivate_000000007272","FUDISS_thesis_000000016432"