id,collection,dc.contributor.author,dc.contributor.firstReferee,dc.contributor.furtherReferee,dc.contributor.gender,dc.date.accepted,dc.date.accessioned,dc.date.available,dc.date.issued,dc.description.abstract[de],dc.description.abstract[en],dc.format.extent,dc.identifier.uri,dc.identifier.urn,dc.language,dc.rights.uri,dc.subject.ddc,dc.subject[en],dc.title,dc.title.translated[de],dc.type,dcterms.accessRights.dnb,dcterms.accessRights.openaire,dcterms.accessRights.proquest,dcterms.format,refubium.affiliation "e58cf67c-3f07-4608-b39e-e9f2ff1a5ff3","fub188/14","Huang, Zun","Bodmeier, Roland","Maincent, Philippe","male","2021-12-17","2022-01-06T14:09:25Z","2022-01-06T14:09:25Z","2022","Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit sind für die orale Absorption und damit für die Bioverfügbarkeit von schwer löslichen Arzneimitteln von wesentlicher Bedeutung. Derzeit gibt es verschiedene Formulierungsansätze um Probleme mit Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit zu überwinden. Einzelne Ansätze haben jedoch jeweils auch Restriktionen. Ziel dieser Arbeit war es, die Nano-Kristall-Formulierung durch die Kombination von Co-Kristall- und Nanokristall-Formulierungstechnologien zu untersuchen und die Formulierung anhand des Auflösungsmechanismus zu optimieren. Außerdem wurde ein nachgeschalteter Prozess beschrieben, um die Nano-Kristallformulierung in eine endgültige orale feste Darreichungsform zu überführen. Herstellung und Optimierung von Nanokristallformulierungen mit verschiedenen Nassmahlverfahren im Labormaßstab Verschiedene Methoden zur Herstellung von Nanokristallen im Labormaßstab wurden hinsichtlich ihrer Mahlleistung und ihrer Prozesseigenschaften verglichen. Die duale Zentrifugation wurde als die vielversprechendste Methode mit höherer Vermahlungseffizienz, effizienterem Formulierungsscreening und breiter kontrollierbaren Prozesseigenschaften angesehen. Durch effizientes Screening von Stabilisatoren und Optimierung der Prozessparameter wurden mittels dualer Zentrifugation, durch Poloxamer 407 stabilisierte Itraconazol-Nanokristalle mit einer mittleren Partikelgröße von 200 nm und einem PDI von 0,2 hergestellt. Die Nanosuspension war bei 4, 25 und 40 °C einen Monat lang physikalisch stabil. Die optimierte Nanokristallformulierung wies in der in-vitro-Auflösungsstudie unter Sink- und Nicht-Sink-Bedingungen eine schnellere Auflösungsrate auf als die reine Substanz oder die physikalische Mischung . Im Vergleich zum kommerziellen Produkt Sporanox® zeigte die Nanokristallformulierung eine schnellere Wirkstofffreisetzung unter Sinkbedingungen, aber einen geringeren und begrenzten Löslichkeitszuwachs unter Nicht-Sinkbedingungen. Die Itraconazol-Nanokristallformulierung könnte im Vergleich zum kommerziellen Produkt kein verbessertes in-vivo-Verhalten aufweisen. Die Auswahl eines geeigneten in-vitro-Auflösungstests ist ein zentraler Punkt zur Bewertung der Nanokristallformulierung. Darüber hinaus verbesserte die nanokristalline Formulierung die Auflösungsgeschwindigkeit von schwer löslichen Wirkstoffen erheblich, während die Erhöhung der Löslichkeit begrenzt war. Schließlich könnten andere Solubilisierungsmethoden wie co-kristalline oder amorphe Formulierungen mit dem nanokristallinen Ansatz kombiniert und genutzt werden, um einen praktischen Ansatz für die orale Verabreichung schwer löslicher Arzneimittel zu bieten. Kombination von Co-kristall- und Nanokristalltechniken zur Verbesserung der Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit schwerlöslicher Arzneimittel Vier Itraconazol- und Indomethacin-Nanokristalle mit einem mittleren Partikeldurchmesser von etwa 450 nm wurden erfolgreich hergestellt. Die Festkörpercharakterisierung deutete darauf hin, dass die Umwandlung des Roharzneimittelpulvers in seine co-kristalline Form eine neue Strategie für die Herstellung von Nanoformulierungen darstellt, welche bei Nassmahlung physikalisch oder chemisch instabil wären. Darüber hinaus zeigten in-situ-Löslichkeitsstudien, dass Nano-Co-kristalle im Vergleich zu Nanokristallen und Co-kristallen eine deutlich höhere Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit aufweisen. Die maximale kinetische Löslichkeit der Nano-Kristalle nahm mit den Überschussbedingungen zu, bis sie ein Plateau erreichte. Der höchste Anstieg wurde bei Itraconazol-Bernsteinsäure-Nanokristallen mit einer Löslichkeit von 263,5 ± 3,9 µg/ml erzielt, was 51,5- bzw. 6,6-mal höher ist als die Löslichkeit von kristallinem Itraconazol und Itraconazol-Bernsteinsäure-Co-Kristallen. Die Kombination von Co-Kristallen und Nanokristallen könnte die Beschränkung von Nanokristallen bei der Verbesserung der Löslichkeit und die Beschränkung von Co-Kristallen bei der Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit überwinden. Die Nanokristalltechnik fördert effizient das Potenzial der Solubilisierung von Co-Kristallen durch ihre überlegene Auflösungsgeschwindigkeit. Eine Nanokristallformulierung erweitert die Strategien der Arzneimittelentwicklung für schwerlösliche Arzneimittel. Itraconazol-Bernsteinsäure-Nanokristalle: Verbesserung der kinetischen Löslichkeit und Einfluss der Polymere auf die kontrollierte Übersättigung Es wurde eine systematische experimentelle Untersuchung durchgeführt, um die Ausfällungsinhibitionskapazität einer Reihe von üblicherweise verwendeten Ausfällungsinhibitoren (HPMC E5, HPMC E50, HPMCAS, HPC-SSL, PVPK30 und PVPVA64) in Itraconazol-Bernsteinsäure-Nanokristallformulierungen zu erkunden. Speziell HPMC E5 verlängerte die Auflösung der Nano-Kristalle und die Aufrechterhaltung der Übersättigung aufgrund der spezifischen intermolekularen Wechselwirkung zwischen Arzneimittel und Polymer. Das aufgelöste Polymer erhöhte nicht nur die maximal erreichbare Übersättigung, sondern hielt die Übersättigung auch über einen längeren Zeitraum aufrecht, was zu einer signifikanten Verbreiterung der AUC-Maxima führte. Die maximal erreichbare Übersättigung war proportional zur Auflösungsrate, die durch die Rate der Übersättigungserzeugung (Zugaberate oder Dosis) moduliert werden kann. Die Übersättigung konnte hierdurch deutlich verlängert werden, was zu einer 2-5-fachen Vergrößerung der AUC im Vergleich zu Nanokristallen allein führte. Dieser Effekt wurde jedoch durch einen kritischen Überschuss an ungelösten Partikeln mit hoher spezifischer Oberfläche begrenzt, die als Kristallisationskeime fungierten und zu einer schnelleren Ausfällung führten. Um eine höhere und anhaltende Übersättigung der Nanokristallformulierung während der Auflösung zu erreichen, waren eine schnellere Auflösungsrate und die richtige Anwendung von Ausfällungsinhibitoren zwei entscheidende Faktoren. Die Beziehung zwischen Partikelgröße, Dosis und Polymerverhältnis und ihre synergetischen Auswirkungen auf die Übersättigung müssen berücksichtigt werden. Generell würden diese Erkenntnisse und Ergebnisse zur Entwicklung optimal funktionierender oraler fester Dosierungsformulierungen mit eingearbeiteten Nanokristallen beitragen. Einarbeitung von Itraconazol-Bernsteinsäure-Nanokristallen in granulierte oder wirkstoffbeschichtete feste Darreichungsformen Drei nachgeschaltete Verfahren (Nassgranulierung, Sprühgranulierung und Perlenschichtung) wurden hinsichtlich der Leistung der Itraconazol-Bernsteinsäure Nanokristallsuspension bewertet. Aufgrund der geringen Wirkstoffbeladung und des langsamen Auflösungsprofils war die herkömmliche Nassgranulation für die nachgeschaltete Verarbeitung der Nano-Kristallformulierung nicht geeignet. Durch Sprühgranulation und Coating konnte die Wirkstoffbeladung erhöht werden, ohne das schnelle Auflösungsverhalten der Nanokristalle wesentlich zu beeinträchtigen. Die Art des für die Sprühgranulation verwendeten Substrats wirkte sich jedoch auf die Auflösungsleistung der Nanokristalle enthaltenden Granulate aus. Schnellere Auflösungsprofile und eine höhere maximale Löslichkeit wurden erzielt, wenn ein wasserlösliches Substrat verwendet wurde. Die Art des Substrats hatte jedoch keinen Einfluss auf das Auflösungsverhalten der mit Nanokristallen beschichteten Perlen. In den beschleunigten Stabilitätsstudien waren die durch Sprühgranulation hergestellten Nanokristalle nach dreimonatiger Lagerung bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit weniger stabil als die durch Coating hergestellten Nanokristalle. Insgesamt war die Perlenschichtung die am besten geeignete Methode für die Weiterverarbeitung von Nano-Kristallsuspensionen in eine finale feste Darreichungsform. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Kombination von Co-Kristallen und Nanokristallen die Beschränkung von Nanokristallen bei der Verbesserung der Löslichkeit und die Beschränkung von Co-Kristallen bei der Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit überwinden könnte. Nano-Kristall-Formulierungen könnten durch Zugabe eines spezifischen Ausfällungsinhibitors optimiert werden. Die Perlenschichtung war ein überlegener nachgeschalteter Prozessansatz, um Nano-Kristalle in eine feste orale Darreichungsform einzubringen, ohne die Freisetzung zu beeinträchtigen.","Solubility and dissolution rate are essential for the oral absorption and thus bioavailability of poorly soluble drugs. Currently, there are various formulation approaches available to overcome issues in solubility and dissolution rate. However, single formulation approach always has its drawback. The purpose of this work was to explore the nano-cocrystal formulation by combining cocrystal and nanocrystal formulation technologies and to optimize the formulation by investigating its dissolution mechanism. A downstream process investigation was also explored to transform the nano-cocrystal formulation into a final oral solid dosage form. Preparation and optimization of nanocrystal formulations with different lab-scale wet milling methods Different laboratory-scale nanocrystal preparation methods were compared as milling efficiency and process attributes. Dual centrifugation milling was considered the most promising method with higher milling efficiency, formulation screening efficiency, and broader controllable process attributes. Applying the dual centrifugation milling method to efficiently screen stabilizers and adjust process parameters, optimized itraconazole nanocrystal stabilized by poloxamer 407 was produced with a mean particle size of 200 nm and PDI 0.2. The nanosuspension was physically stable at 4, 25 and 40 °C for one month. The optimized nanocrystal formulation exhibited a faster dissolution rate than the physical mixture and raw drug under sink or non-sink conditions in in vitro dissolution study. While compared with commercial product Sporanox®, nanocrystal formulation exhibited faster drug release under sink conditions but lower and limited solubility increment under non-sink conditions. Itraconazole nanocrystal formulation might not exhibit advantageous in vivo behavior compared to the commercial product. A selection of a suitable in vitro dissolution test to evaluate nanocrystal formulation was crucial. In addition, nanocrystalline formulation significantly improved the dissolution rate of poorly soluble APIs, while its increases in solubility were limited. Finally, some other solubilization methods like cocrystal or amorphization could be combined with the nanocrystal approach and utilized to offer a practical approach for delivering orally poorly soluble drugs. Combination of cocrystal and nanocrystal techniques to improve the solubility and dissolution rate of poorly soluble drugs Four itraconazole and indomethacin nano-cocrystals with mean particle diameters of around 450 nm were successfully prepared. Solid-state characterization suggested that by transforming raw drug powder into its cocrystal form is a new strategy for the preparation of nano-formulations which are physically or chemically unstable during wet milling. Furthermore, in situ solubility studies indicated that nano-cocrystals showed remarkably higher solubility and dissolution rate compared to nanocrystals and cocrystals. The maximum kinetic solubility of nano-cocrystals increased with excess conditions until reaches a plateau. The highest increase was obtained with itraconazole-succinic acid nano-cocrystals with a solubility of 263.5 ± 3.9 µg/mL which is 51.5 and 6.6 times higher than the solubility of itraconazole crystalline and itraconazole-succinic acid cocrystal. The combination of cocrystals and nanocrystals could potentially overcome the limitation of nanocrystals in solubility improvement and the limitation of cocrystal in dissolution rate improvement. Nanocrystal technique efficiently promotes the potential of cocrystal solubilization effect by its superior dissolution rate. This nano-cocrystal formulation expands the drug development strategies of poorly soluble drugs. Itraconazole-succinic acid nano-cocrystals: Kinetic solubility improvement and influence of polymers on controlled supersaturation A systematic experimental investigation was conducted to explore the precipitation inhibition capacity of a range of commonly used precipitation inhibitors (HPMC E5, HPMC E50, HPMCAS, HPC-SSL, PVPK30 and PVPVA64) in itraconazole-succinic acid nano-cocrystal formulation. HPMC E5 achieved greatest extended nano-cocrystals dissolution and maintenance of supersaturation based on specific drug/polymer intermolecular interaction. Dissolved polymer not only increased maximum achievable supersaturation, but also maintained supersaturation for prolonged times, resulting in significantly broadened AUC maxima. The maximum achievable supersaturation was proportional to the dissolution rate which can be modulated by the rate of supersaturation generation (i.e., addition rate or dose). Supersaturation could be prolonged significantly resulting in 2-5-fold increased area under the dissolution curves compared to nano-cocrystals alone. This effect was however limited by a critical excess of undissolved particles with high specific surface area which acted as crystallization seeds resulting in faster precipitation. To achieve higher and sustained supersaturation from nano-cocrystal formulation during dissolution, faster dissolution rate and proper application of precipitation inhibitors were two driving factors. The relationship between particle size, dose and polymer ratio and their synergic impact on the supersaturation must be considered. Generally, these insights and findings would contribute to the design of optimally performing oral solid dosage formulations with incorporated nano-cocrystals. Incorporation of itraconazole nano-cocrystal into granulated or bead-layered solid dosage forms Three downstream processes (wet granulation, spray granulation, and bead layering) were evaluated on the performance of itraconazole-succinic acid nano-cocrystal suspension. Limited by low drug loading and slow dissolution profile, traditional wet granulation was not suitable for downstream processing of nano-cocrystal formulation. Spray granulation and bead layering could increase the drug loading without significantly compromising the rapid dissolution behavior of nano-cocrystal. However, the type of substrate used for spray granulation impacted the dissolution performance from the granules containing nano-cocrystals. Faster dissolution profiles and higher maximum solubility were obtained when the water-soluble substrate was used. While the type of substrate has no impact on the dissolution behavior of beads layered with nano-cocrystals. Furthermore, during the accelerated stability studies, the nano-cocrystal processed by spray granulation was less stable than nano-cocrystal processed by bead layering upon 3 months storage at 40 °C/75% RH in non-blistered condition. Overall, bead layering was the most suitable method for the downstream process of nano-cocrystal suspensions with the overall performance of a solid product. In conclusion, this entire work indicated that the combination of cocrystals and nanocrystals could potentially overcome the limitation of nanocrystals in solubility improvement and the limitation of cocrystal in dissolution rate improvement. Nano-cocrystal formulations could be optimized with adding specific precipitation inhibitor. Bead layering was a superior downstream process approach for incorporating nano-cocrystals into an oral solid dosage form without compromising release.","V, 157 Seiten","https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/33242||http://dx.doi.org/10.17169/refubium-32963","urn:nbn:de:kobv:188-refubium-33242-4","eng","http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen","600 Technology, Medicine, Applied sciences::600 Technology::600 Technology, Medicine, Applied sciences||600 Technology, Medicine, Applied sciences::610 Medical sciences; Medicine::610 Medical sciences; Medicine","Nanocrystals||Co-crystals||Poorly soluble drugs||Solubility enhancement||Oral dosage forms","Development and evaluation of nano-formulations for immediate release oral dosage forms of poorly soluble drugs","Entwicklung und Bewertung von Nano Formulierungen für orale Darreichungsformen von schwerlöslichen Arzneimitteln mit sofortiger Freisetzung","Dissertation","free","open access","accept","Text","Biologie, Chemie, Pharmazie"