id,collection,dc.contributor.author,dc.contributor.firstReferee,dc.contributor.furtherReferee,dc.contributor.gender,dc.date.accepted,dc.date.accessioned,dc.date.available,dc.date.issued,dc.description.abstract[de],dc.description.abstract[en],dc.format.extent,dc.identifier.uri,dc.identifier.urn,dc.language,dc.rights.uri,dc.subject.ddc,dc.subject[en],dc.title,dc.type,dcterms.accessRights.dnb,dcterms.accessRights.openaire,dcterms.format,refubium.affiliation "d60cc570-5641-4de8-8557-4aefc90fc6a8","fub188/14","Schroeder, Simon","Müller, Marcel","Nowick, Katja","male","2020-12-09","2021-03-31T12:27:44Z","2021-03-31T12:27:44Z","2021","Drei hochpathogene Coronaviren (CoV) sind in den letzten zwei Jahrzehnten auf den Menschen übergegangen: MERS-, SARS- und SARS-CoV-2. Insbesondere die Ausbreitung des SARS-CoV-2 zeigt auf, wie wichtig die Überwachung neu auftretender CoV ist. Die aktuelle Pandemie demonstriert auch welche Relevanz es für unser Gesundheitswesen hat ein tiefergehendes Verständnis für jene Faktoren zu entwickeln, die das Infektionsrisiko und die Pathogenität solcher Viren beeinflussen. Die Diversität von CoV ist in ihren tierischen Reservoiren groß, doch wie sich diese Vielfalt auf phänotypische Merkmale auswirkt, besonders auf solche, die das zoonotische und pandemische Potenzial dieser Viren beeinflussen könnten, ist nach wie vor unklar. Im ersten Teil der Dissertation wurden in verschiedenen in-vitro- und ex-vivo- Modellen mehrere klinische MERS-CoV-Isolate phänotypisch analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass die hierfür isolierten Viren repräsentativ für drei unterschiedliche phylogenetischen Kladen sind, und mit MERS-CoV Linie 5 jene Klade beinhalten, die in oder vor 2014 durch ein Rekombinationsereignis entstanden ist, und nachträglich alle bis dato zirkulierenden Viruslinien verdrängt hat. Die vorliegende Studie zeigt, dass Virusisolate der rekombinanten MERS-CoV-Linie 5 eine erhöhte Replikationskapazität in der menschlichen Lunge haben, die mit einer erhöhten Interferon-Resilienz und einer effektiveren Unterdrückung der Interferon-spezifischen Signaltransduktionskaskade korrelierend. Diese phänotypischen Unterschiede könnten die mögliche Dominanz der Linie 5 auf der Arabischen Halbinsel erklären und implizieren, dass die aktuell zirkulierende MERS-CoV Linie 5 ein erhöhtes zoonotisches und pandemisches Risiko für den Menschen darstellt. Der zweite Teil der Dissertation umfasst einen phänotypischen Vergleich von SARS- und SARS-CoV-2 mit besonderem Fokus auf die virale Interaktion mit der angeborenen Immunität in Wirtszellen. Beide Viren zeigen ein vollständig homologes Repertoire von offenen Leserahmen (open reading frames, ORFs) und gehören der gleichen phylogenetischen Art, den SARS-verwandten CoV an. Die Viren unterscheiden sich jedoch deutlich in ihrer Übertragungseffizienz und in ihrer Pathogenese im Menschen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass SARS-CoV-2 weniger resilient gegenüber der antiviralen Wirkung von Interferon ist. Im Vergleich zu SARS-CoV kann SARS-CoV-2 die Zytokininduktion und Interferon-Signalübertragung weniger effizient unterdrücken. Mittels reverser Genetik konnte gezeigt werden, dass das SARS-CoV-2 Protein 6 im Kontext eines vollständig replizierenden SARS-CoV eine geringere Effizienz als SARS-CoV Protein 6 hat, die Interferon-Signaltransduktionskaskade zu blockieren. ","The last two decades have seen the zoonotic emergence of three highly pathogenic coronaviruses (CoVs): MERS-, SARS- and SARS-CoV-2. Their epidemic and pandemic spread, respectively, underlines the importance of monitoring emerging CoVs and of developing a deeper understanding of the molecular mechanisms that contribute to their emergence and pathogenicity. CoV are highly diverse in their animal reservoirs, yet how this diversity translates to phenotypical traits that may account for the zoonotic and pandemic potential of these viruses remains elusive. In the first part, several generated clinical Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) isolates pertaining to different phylogenetic clades were analyzed for their in-vitro and ex-vivo infection phenotypes. Importantly, the isolate diversity used here reflects phylogenetic lineages sampled before and after the year 2015, when a novel phylogenetic lineage emerged by a recombination event (MERS-CoV lineage 5) and superseded other, hitherto co-circulating viral lineages from circulation, as well as causing large nosocomial outbreaks in Saudi Arabia and South Korea. The present studies demonstrate that MERS-CoV recombinant lineage 5 isolates have increased replicative capacity in the human lung, in correlation with increased interferon resilience and signaling antagonism. These phenotypic differences might explain the dominance of lineage 5 on the Arabian Peninsula and suggests an increased pandemic potential of the currently circulating MERS-CoV lineage 5. The second part comprises a phenotypical comparison of severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) and SARS-CoV-2, focusing on potential differences in their capacity to antagonize the innate immune response. Both viruses share a completely homologous repertoire of open reading frames (ORFs) and pertain to the same phylogenetic clade of SARS-related CoV, yet display differences in their transmission efficiencies and pathogenic traits. The data presented here show that SARS-CoV-2 is more sensitive to the antiviral activity of interferons and that SARS-CoV-2 is less efficient in antagonizing cytokine induction and interferon signaling. SARS-CoV-2 protein 6 expressed in the context of a fully replicating SARS-CoV backbone had reduced functionality in suppressing interferon signaling induction, suggesting that the overall reduced antagonism of SARS-CoV-2 might therefore by a function of reduced antagonistic capacity of protein 6.","102 Seiten","https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/29950||http://dx.doi.org/10.17169/refubium-29692","urn:nbn:de:kobv:188-refubium-29950-5","eng","http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen","500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie::570 Biowissenschaften; Biologie","coronavirus||virus evolution||virus diversity","Implications of functional diversity for the pandemic risk of highly pathogenic coronaviruses","Dissertation","free","open access","Text","Biologie, Chemie, Pharmazie"