id,collection,dc.contributor.author,dc.contributor.firstReferee,dc.contributor.furtherReferee,dc.contributor.gender,dc.date.accepted,dc.date.accessioned,dc.date.available,dc.date.issued,dc.description.abstract[de],dc.description.abstract[en],dc.format.extent,dc.identifier.uri,dc.identifier.urn,dc.language,dc.rights.uri,dc.subject.ddc,dc.subject[en],dc.title,dc.title.translated[en],dc.type,dcterms.accessRights.dnb,dcterms.accessRights.openaire,dcterms.format,refubium.affiliation "74c7137b-550e-4532-a64f-15e2631001f4","fub188/13","Bucher, Christian H.","N.N.","N.N.","male","2020-09-18","2020-09-18T11:37:11Z","2020-09-18T11:37:11Z","2020","Erkrankungen des Bewegungsapparates gehören zu den häufigsten Ursachen von Schmerzen, Immobilität und Einschränkungen am Arbeitsplatz. Im Rahmen dieser Studie wurden altersabhängige Veränderungen des Immun- und Skelettsystems untersucht, um den Einfluss der gealterten Immunität auf den Knochen zu bewerten. Bei Patienten mit verzögerter Frakturheilung ist die Häufigkeit eines Subtyps von T Zellen im Vergleich zu normaler Heilung erhöht. Es stellt sich die Frage, ob die Erfahrung in der adaptiven Immunität einen direkten Einfluss auf den Knochen hat. Das Skelett- und das Immunsystem wurden bei Mäusen im Alter von 3 bis 24 Monaten analysiert. Die Mäuse wurden in einer SPF Umgebung gealtert, wodurch eine relativ naive Immunität aufrechterhalten wurde, oder sie wurden Umweltmikroorganismen exponiert, wodurch das Immunsystem eine Erfahrung aufbauen konnte. Die Mäuse wurden auf ihren Immunstatus untersucht, welcher dann mit ihrer Knochenstruktur und -kompetenz korreliert wurde. Die Regeneration wurde in einem Osteotomiemodell analysiert und der Heilungsverlauf nach 3 und 21 Tagen bewertet. Eine Proteinanalyse wurde durchgeführt, um die Zytokinmuster zu entschlüsseln. Zusätzlich wurden MSCs hinsichtlich ihres Differenzierungspotentials und ihrer ECM-Produktion unter Immunzellsignalen analysiert. Darüber hinaus wurden mehrere immunmodulatorische Interventionen getestet, um die beeinträchtigte Heilung unter dem Einfluss einer gealterten/erfahrenen adaptiven Immunität zu verbessern. Eine chronologische und biologische Alterung konnte über eine Trennung der immunologischen und knochengewebsspezifischen Alterung unterschieden werden. Das Gedächtnis-Kompartiment der adaptiven Immunität war bei Mäusen unter exponierter Haltung signifikant erhöht. Diese Immunerfahrung führte zu einem signifikant unterschiedlichen Knochenphänotyp in Bezug auf Struktur und Belastbarkeit. Der Verlauf der Knochenregeneration war vom Alter und vom Immunstatus abhängig. Die Heilung war in der Gruppe mit erfahrener adaptiver Immunität beeinträchtigt, und 3 Tage nach der Osteotomie wurden signifikant veränderte Zytokinspiegel beobachtet. Darüber hinaus bildeten die getesteten Interventionen des adaptiven Transfers von regulatorischen T Zellen oder der Aktivierungshemmung von Immunzellen als Immunmodulation den Grundstein für zukünftige Behandlungsoptionen. Die adaptive Immunität wirkt sich direkt auf die Knochenbildung und den Gewebeumbau aus und führt zu strukturellen Unterschieden in der Knochenmaterialorganisation sowie in der mechanischen Kompetenz. Dieses Wissen ist für die Charakterisierung des Heilungsverlaufs von wesentlicher Bedeutung und bildet die Grundlage für neuartige Diagnostika und Therapeutika, die darauf abzielen, die beeinträchtigte Knochenregeneration bei immunologisch anspruchsvollen Patienten zu verstehen und zu behandeln. Diese Daten zeigen erstmals, dass die Immunerfahrung sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapie berücksichtigt werden sollte.","Musculoskeletal conditions are the leading cause of pain, suffering and disability in workplaces and have a huge financial burden. Within this study, age-dependent changes in the immune and skeletal system were investigated in parallel to evaluate the impact of aged immunity on bone structures and quality. In patients with delayed fracture healing a subtype of T cells are at higher abundance compared to normal healing patients. This raises the question of whether the experience in the adaptive immunity directly influences bone structure and formation. The skeletal and immune systems were analyzed in mice aged from 3 months to 24 months. The mice were aged in specific pathogen-free environment thus keeping a relative naïve immunity or exposed to environmental microorganisms allowing the immune system to establish memory. The immune status of the mice was examined via flow cytometry, which was then correlated to their bone structure via microCT and bone competence via biomechanical testing. Bone regeneration was analyzed in vivo in a mouse osteotomy model, and healing outcome was evaluated after 3 and 21 days. Protein analysis was done to unravel the diverging cytokine patterns after fracture. In addition, MSCs from these mice were analyzed for their differentiation potential and ECM production in the presence and absence of immune cell signaling ex vivo. Furthermore, several immunomodulatory interventions were tested in order to improve bone fracture healing under the influence of an aged/experienced adaptive immunity. Age-associated alterations in the immune profile and bone tissue could be itemized between chronological and biological aging. The memory/effector compartment of adaptive immunity was significantly increased in mice that were exposed to environmental microorganisms. The immune experience led to a significantly different bone phenotype both in structure and in competence to withstand loads. The in vivo bone formation was highly affected by age but also by the immune status. Bone tissue formation during healing was delayed in the experienced adaptive immunity group and significant changes in cytokine levels were observed 3 days post-surgery. Furthermore, the tested interventions of regulatory T cells transfer or inhibition of immune cell activation as immunomodulatory approaches laid the foundation of future treatment options. Adaptive immunity directly affects bone tissue formation and tissue remodeling leading to structural differences in bone material organization as well as mechanical competence. Such knowledge is essential for the characterization of healing settings and lays the foundation for novel diagnostics and therapeutics that aim to understand and rescue delayed bone regeneration in immunologically challenging patients. This data is the first to show that a patient’s immune experience needs to be taken into account, in the context of diagnostics as well as in therapy.","105","https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/28059||http://dx.doi.org/10.17169/refubium-27809","urn:nbn:de:kobv:188-refubium-28059-8","eng","https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/","600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit","bone regeneration||bone homeostasis||adaptive immune system||osteoimmunology||T cells","Knochengewebe unter dem Einfluss eines gealterten/erfahrenen adaptiven Immunsystem","Bone tissue under the influence of an aged/experienced adaptive immune system","Dissertation","free","open access","Text","Charité - Universitätsmedizin Berlin"