id,collection,dc.contributor.author,dc.contributor.firstReferee,dc.contributor.furtherReferee,dc.contributor.gender,dc.date.accepted,dc.date.accessioned,dc.date.available,dc.date.issued,dc.description.abstract[],dc.description.abstract[de],dc.format.extent,dc.identifier.uri,dc.identifier.urn,dc.language,dc.rights.uri,dc.subject.ddc,dc.subject[de],dc.subject[en],dc.title,dc.title.translated[de],dc.type,dcterms.accessRights.dnb,dcterms.accessRights.openaire,dcterms.format,refubium.affiliation "c52be3ca-365e-4bf5-9296-8ce1fa207c0d","fub188/13","Schrezenmeier, Jens Florian","N.N.","N.N.","male","2019-03-01","2019-03-05T09:06:08Z","2019-03-05T09:06:08Z","2019","Introduction: MYC hyperactivation and genetic lesions affecting B-cell receptor and NFkB signaling have been described in recent years to be central features of aggressive non-Hodgkin-lymphoma. Yet little is currently known about the capacity of NFkB and B-cell receptor-associated lesions to drive lymphoma in co-operation with MYC and how they affect cell signaling and phenotype of manifest disease. Additionally, it is still not understood how MYD88L265P, NFKBIZ, CD79BY196H, CARD11L244P and PD-L1 affect the interaction between lymphoma cells and the immune system. Methods: We approached those enigmas of lymphoma biology using two transplantation models in which the transplanted cells were retrovirally transduced with genetic lesions MYD88L265P, NFKBIZ, CD79BY196H, CARD11L244P and PD-L1: (i) stem cell transplantation of retrovirally transduced Eµ-myc transgenic fetal liver cells as a source of hematopoietic stem cells to study lymphomagenesis and (ii) a retransplantation approach of retrovirally transduced manifest Eµ-myc lymphomas as model systems to study the lymphoma biology in vivo. For functional analysis of these models, we used histopathological, biochemical and classical molecular biology approaches, FACS, microscopy-coupled FACS, transcriptome and metabolomics analyses. Results: Of these in vivo approaches, NFKBIZ and MYD88L265P were found to be highly Eµ-myc co-operative genetic lesions in contrast to CARD11L244P in the fetal liver cell approach. NFKBIZ and MYD88L265P-driven lymphomas were found to form transcriptionally clustering and distinguishable entities compared to empty control Eµ-myc lymphomas. PD-L1 was found to be able to drive lymphoma in co-operation with Eµ-myc in the fetal liver cell model and was identified as an important mechanism contributing to lymphoma aggressiveness in MYD88L265P-driven Eµ-myc lymphomas. Overexpression of PD-L1 in the transplantation model of Eµ-myc transgenic fetal liver cell-induced lymphomas. Regarding the inability of CARD11L244P to drive lymphoma in our model, we found CARD11L244P-induced senescence to be a critical principle preventing lymphomagenesis. Conclusion: Our systematic in vivo analysis of different lesions indicated that MYD88L265P and NFKBIZ cooperate with Myc while CARD11L244P requires upfront senescence-ablating lesions to license Myc-driven lymphomagenesis. Immune evasive mechanisms were found to be central aspects of MYD88L265P driven lymphomas with an increase of PD-L1 expression as an important mechanism. Altogether these investigations provide mouse models of MYD88L265P, PD-L1 and NFKBIZ driven lymphomas, a mechanistic analysis of the MYD88L265P-NFKBIZ-PD-L1 triangle in aggressive lymphoma biology and senescence as a central barrier in CARD11L244P-driven lymphomagenesis.","Einleitung: In den letzten Jahren wurde im aggressiven non-Hodgkin Lymphom gezeigt, dass die Hyperaktivierug von MYC und genetische Läsionen innerhalb immunologischer Signalkaskaden wesentliche Merkmale dieser Krankheitsentität darstellen. Im Moment ist wenig über das Zusammenspiel dieser Signalkaskaden mit MYC in der Lymphomgenese bekannt. Zudem ist es immer noch unklar, wie MYD88L265P, NFKBIZ, CD79BY196H, CARD11L244P und PD-L1 die Interaktion aggressiver Lymphome mit dem Immunsystem beeinflussen. Methoden: Um die aufgeworfenen Fragen beantworten zu können, nutzten wir zwei Transplantationsmodelle, bei denen die transplantierten Zellen jeweils retroviral mit genetischen Läsionen transduziert wurden, welche in humanen agressiven Lymphomen beschrieben wurden: (i) die Transplantation von retroviral transduzierten Eμ-myc transgenen murinen fetalen Leberzellen als Quelle hämatopoietischer Stammzellen, um die Lymphomgenese in vivo zu untersuchen und (ii) die Transplantation retroviral transduzierter, manifester murine Eμ-myc Lymphome, um die Lymphombiologie in vivo zu untersuchen. Dabei wurden histopathologische Untersuchungen, klassisch 3 molekularbiologische Methoden, Fluoreszenzmikroskopie gekoppelte FACS Analysen sowie RNA Sequenzierung und Metabolom Analysen genutzt Ergebnisse: Aus diesen in vivo Untersuchungen ergab sich, dass MYD88L265P und NFKBIZ im Gegensatz zu CARD11L244P wesentlich mit Eμ-myc in der Lymphomgenese zusammenwirken. Auf transkriptionaler Ebene zeigte sich, dass NFKBIZ und MYD88L265P getriebene und Leervektor Eμ-myc Lymphome transkriptional klar voneinander unterscheidbare Entitäten darstellten. Bei der Modellierung und Untersuchung des Einflusses von PD-L1 auf die Biologie aggressiver Lymphome zeigte sich, dass PD-L1 sowohl ein zentraler Regulator der Interaktion zwischen Lymphom und Immunsystem ist als auch wesentlich auf intrazelluläre Signalkaskaden der Lymphomzellen wirkt. Die Überexpression von PD-L1 generierte im Zusammenspiel mit Eμ-myc ebenfalls Lymphome im fetalen Leberzellmodell. Bezüglich der nicht onkogenen Eigenschaften von CARD11L244P im Zusammenspiel mit Eμ-myc zeigte sich, dass onkogen-induzierte Seneszenz dies in unserem System verhindert. Schlussfolgerung: Unsere systematische in vivo Analyse verschiedener genetischer Läsionen zeigte, dass MYD88L265P und NFKBIZ mit Myc kooperieren, wohingegen CARD11L244P initiale Seneszenzdefekte benötigt, um mit Myc in der Lymphomgenese zusammenzuarbeiten. Wir konnten feststellen, dass immunevasive Mechanismen zur MYD88L265P-getriebenen Lymphomgenese im fetalen Leberzellmodell beitragen. PD-L1 ist hierfür eine wichtige Schaltstelle. Insgesamt werden in dieser Arbeit die ersten Mausmodelle für PD-L1- und NFKBIZ- getriebene Lymphome und eine mechanistische Analyse der MYD88L265P–NFKBIZ- PD-L1 Interaktionen in der Biologie aggressiver Lymphome dargelegt. Zudem wird Seneszenz als zentrale Barriere, welche die Lymphomgenese durch CARD11L244P im Eμ-myc Modell verhindert, dargestellt.","vi, V, 138","https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/24052||http://dx.doi.org/10.17169/refubium-1826","urn:nbn:de:kobv:188-refubium-24052-7","eng","http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen","600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit","DLBCL, Tumorgenetik, Transkriptom, Mausmodell, Seneszenz","murine model||non-Hodgkin-lymphoma||mouse model||senescence||lymphomagenesis","Functional genomic investigation of the human aggressive lymphoma derived genetic lesions MYD88L265P, NFKBIZ, CARD11L244P, CD79BY196H and PD-L1 in a murine Eµ-myc lymphoma model","Funktionell genomische Untersuchung der aus dem humanen aggressiven Lymphom entnommenen genetischen Läsionen MYD88L265P, NFKBIZ, CARD11L244P, CD79BY196H und PD-L1 in einem murinen Eµ-myc Lymphommodell","Dissertation","free","open access","Text","Charité - Universitätsmedizin Berlin"