id,collection,dc.contributor.author,dc.contributor.firstReferee,dc.contributor.furtherReferee,dc.contributor.gender,dc.date.accepted,dc.date.accessioned,dc.date.available,dc.date.issued,dc.description.abstract[de],dc.description.abstract[en],dc.format.extent,dc.identifier.uri,dc.identifier.urn,dc.language,dc.rights.uri,dc.subject.ddc,dc.subject[en],dc.title,dc.type,dcterms.accessRights.dnb,dcterms.accessRights.openaire,dcterms.format,refubium.affiliation "e450332e-36fa-4aea-bf38-1b272d4917c6","fub188/13","Strittmatter, Nathalie Christina Anne-Marie","N.N.","N.N.","female","2018-12-07","2018-12-05T11:13:57Z","2018-12-05T11:13:57Z","2018","Zur besseren Risikoeinschätzung eines Mammakarzinoms bei Diagnosestellung sowie zur Erstellung eines individuellen Therapieschemas müssen die biochemischen Prozesse der Tumorentstehung erfasst werden (Marme and Schneeweiss, 2012). Mit High Resolution Magic Angle Spinning Protonen-Magnetresonanz Spektroskopie (HRMAS 1HMRS) können einzelne Metaboliten im Gewebe aufgrund ihrer chemischen Verschiebung identifiziert und in hochauflösenden Spektren quantifiziert werden. Beim Mammakarzinom lassen sich Veränderungen im Cholinmetabolismus (Kennedy-Zyklus) nachweisen (Eliyahu et al., 2007). Eines der Hauptenzyme im Kennedy-Zyklus ist die Cholinkinase, welche die Phosphorylierung von Cholin zu Phosphocholin katalysiert (Tse et al., 2007). Wir untersuchten in der vorliegenden Arbeit, ob das Metabolitenprofil von Mammakarzinomgewebe in Zusammenhang mit klinischen Daten zur Einschätzung der Aggressivität des Tumors steht und inwiefern die Cholinkinase beim Mammakarzinom für Konzentrationsveränderungen der Metaboliten verantwortlich ist. Hierzu wurden mittels HRMAS 1HMRS die Metabolitenkonzentrationen von Cholin, Phosphocholin und Glycerophosphocholin in Mammagewebeproben gemessen und mit klinischen Parametern (Histologie, Alter, Rezeptorstatus, Outcome) verglichen. Außerdem wurde untersucht, ob die Cholinkinase quantitativ mit den Metaboliten korrelierte. Tiefgefrorene Mammagewebeproben (142 maligne, 20 benigne) von 162 Patientinnen wurden am Martinos Nuclear Magnetic Resonance Center des Massachussetts General Hospital und der Harvard Universität mit einem 14-Tesla-Magnetresonanzspektrometer mit der HRMAS-Technologie gemessen und anschließend histopathologisch evaluiert. 50 ausgewählte Proben wurden außerdem mittels Western Blot semiquantitativ auf die Cholinkinase untersucht. Hier zeigte sich, dass eine erhöhte Glycerophosphocholinkonzentration ein hochsignifikantes Merkmal für Malignität war (p<0,001). Sie korrelierte außerdem positiv mit der Tumorzellzahl (p=0,003) sowie mit einem jüngeren Alter (<40 Jahre) (p=0,018). Sehr hohe Konzentrationen standen in signifikantem Zusammenhang mit einer verbesserten Überlebensrate in der univariaten Analyse (p=0,049). Große Tumoren zeigten hingegen eine signifikant geringere Konzentration (p=0,023). Die Cholinkonzentration war im gesunden Gewebe bei älteren Patientinnen signifikant erhöht (p=0,011). Außerdem war die Cholinkonzentration in HER2-exprimierenden Proben signifikant erhöht (p=0,027). Eine erhöhte Phosphocholinkonzentration ging in der univariaten Analyse mit einer signifikant verbesserten Überlebensrate einher (p=0,048). Außerdem zeigte sich eine hochsignifikante positive Korrelation zwischen der Cholin- und der Phosphocholinkonzentration (p<0,001). Die Cholinkinasekonzentration korrelierte im benignen Gewebe negativ mit der Phosphocholinkonzentration (p=0,005). Die Messwerte unserer Metabolite unterlagen hohen Schwankungen. Einzelne Metabolite sind wahrscheinlich weniger aussagekräftig als das gesamte Metabolitenprofil mit dem Verhältnis der Metaboliten zueinander. Die untersuchten Metaboliten könnten jedoch eine maßgebliche Rolle in der Erprobung neuer Therapiestrategien spielen. Mittels HRMAS 1HMRS können molekulare Veränderungen im Mammakarzinom gut erfasst werden. Sie ist daher eine vielversprechende ergänzende Methode zur metabolischen Klassifizierung und Risikoeinschätzung. Parallel zu den herkömmlichen Methoden sollte evaluiert werden, welchen klinischen Nutzen sie bei der Diagnostik und Behandlung des Mammakarzinoms bringt.","New strategies in discovery of breast cancer are needed to avoid overtreatment and to cure more aggressive tumors. Our aim was to find an additional diagnostic strategy, which is highly sensitive and specific and helps to evaluate the individual metabolic tumor subtype in order to create personalized therapy concepts. At Martinos Nuclear Magnetic Resonance Center of the Massachussetts General Hospital we created metabolic profiles of 162 frozen breast tissue specimens by high resolution magic angle spinning proton magnetic resonance spectroscopy (HRMAS 1HMRS). We specifically examined the role of choline metabolites in the Kennedy pathway, namely choline, phosphocholine and glycerophosphocholine. We compared our results with clinical data of each patient. In 50 cases, we semiquantitatively measured choline kinase expression levels, one of the main enzymes within choline metabolism, by Western Blotting. We demonstrated a significantly higher level of glycerophosphocholine concentration in malignant tissue (p<0,001). Glycerophosphocholine concentration was also positively correlated with younger age (p=0,018) and higher amounts of tumor cells (p=0,003). Patient with a very high level of glycerophosphocholine, however, showed a significantly better survival rate in the univariate analysis (p=0,049). Glycerophosphocholine concentration was significantly lower in big tumors (p=0,023). Choline was significantly higher concentrated in healthy tissues of older patients (p=0,011). Furthermore, choline concentration was significantly higher in HER2-positive tumors compared to HER2-negative tumors (p=0,027). Regarding phosphocholine, we found a significantly better survival rate in cases with higher phosphocholine concentration in our univariate analysis (p=0,048). Phosphocholine is also highly significantly positive correlated with choline concentration (p<0,001). In benign tissues, we discovered a significant negative correlation between the concentration of the enzyme choline kinase and the corresponding phosphocholine level (p=0,005). Our investigations of different molecular tumor subtypes led to promising trends for being able to differentiate these subtypes by their choline metabolites, but we were mostly lacking significant results due to low case numbers. In conclusion, the detected metabolite concentrations in choline metabolism showed a huge variability. Considering the entire metabolic profile and metabolite ratios may increase the information gained from HRMAS 1HMRS studies rather than evaluating individual metabolite concentrations. HRMAS 1HMRS has the potential to provide a much better understanding of a given tumor’s biochemistry and metabolic make-up. This method in combination with currently existing diagnostic possibilities can give us a better picture of the individual tumor subtype of each patient to develop personalized treatment plans, which improve cancer cure rates and minimize side effects of chemo- and radiotherapy.","VIII, 123","https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/23433||http://dx.doi.org/10.17169/refubium-1220","urn:nbn:de:kobv:188-refubium-23433-0","ger","https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/","600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit","choline kinase||phosphocholine||glycerophosphocholine||Magic Angle Spinning||HRMAS||HMRS||Metabolic Imaging||NMR||Fourier transformation||Metabolomics||Kennedy cycle||choline||breast cancer||biological marker||metabolic marker||tumor metabolism","Untersuchung von humanem Mammagewebe mittels High Resolution Magic Angle Spinning Protonen Magnetresonanzspektroskopie (HRMAS 1HMRS) und Bestimmung der Cholinkinase zur Evaluation der diagnostischen und prognostischen Aussagekraft einer metabolischen Bildgebung anhand der cholinhaltigen Metaboliten beim Mammakarzinom","Dissertation","blocked","restricted access","Text","Charité - Universitätsmedizin Berlin"